隨著化療和骨髓移植工作的廣泛開(kāi)展,,白血病等惡性血液病患者的中位生存期已經(jīng)明顯延長(zhǎng),。但是,,傳統(tǒng)化療只能使腫瘤細(xì)胞呈對(duì)數(shù)級(jí)下降,,治愈腫瘤疾病最終需依靠機(jī)體自身免疫細(xì)胞發(fā)揮功能,,這一領(lǐng)域的研究正在飛速發(fā)展,,已經(jīng)給血液病的治療帶來(lái)新的理論和策略,。樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)因其強(qiáng)大的抗原提呈功能,已成為免疫治療關(guān)注的焦點(diǎn)之一,。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)某些熱休克蛋白(HSP)具有免疫佐劑樣效應(yīng),,這在腫瘤免疫治療中也具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
本屆會(huì)議上,,第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所曹雪濤等報(bào)告,,他們?cè)谌送庵苎獑蝹€(gè)核細(xì)胞的DC cDNA文庫(kù)中,發(fā)現(xiàn)了一種人HSP70家族的新分子,,命名為樹(shù)突狀細(xì)胞來(lái)源的熱休克蛋白(DC-HSP),。該分子具有HSP70家族成員的基本特征,其重組蛋白可以誘導(dǎo)DC表達(dá)促炎細(xì)胞因子,。實(shí)驗(yàn)表明,,DC-HSP不僅能促進(jìn)DC成熟,而且能增強(qiáng)DC提呈抗原,、激活T細(xì)胞的能力,。采用巨噬細(xì)胞來(lái)源的趨化因子(MDC)基因修飾膜表達(dá)HSP70的腫瘤細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)該腫瘤細(xì)胞的培養(yǎng)上清液能有效趨化DC和T細(xì)胞,,包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)水平升高,,Th1型細(xì)胞因子(IL-2、IFN-γ)分泌增強(qiáng)等,,明顯增強(qiáng)瘤苗誘導(dǎo)特異性抗瘤免疫應(yīng)答的作用,。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)膜表達(dá)HSP70促進(jìn)DC成熟,增強(qiáng)DC的抗原提呈功能,,從而更有效地啟動(dòng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng),。因此,膜表達(dá)HSP70與DC的相互作用以及隨后DC抗原提呈功能的增強(qiáng)可能是該類瘤苗有效誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答的機(jī)制之一,。MDC基因修飾膜表達(dá)HSP70的腫瘤細(xì)胞具有顯著的免疫原性,,可作為一種有效的瘤苗用于腫瘤治療。
免疫細(xì)胞表面標(biāo)志物的改變也為血液病的診斷和治療提供了線索,?;パa(bǔ)決定區(qū)3(CDR3)是TCR識(shí)別抗原的區(qū)域,對(duì)TCR-CDR3長(zhǎng)度及其序列的分析是一種獨(dú)特的檢測(cè)T細(xì)胞克隆的方法。暨南大學(xué)血液病研究所李揚(yáng)秋等總結(jié)了TCR基因重排在血液病診斷和治療中的應(yīng)用:①T細(xì)胞白血病和淋巴瘤的致病克隆的確定和微小殘留病的檢測(cè),;②自身免疫性疾病相關(guān)的T細(xì)胞克隆的確定,;③白血病相關(guān)抗原特異性T細(xì)胞克隆的檢測(cè)和分選;④研制獨(dú)特型疫苗,,利用其誘導(dǎo)出抗獨(dú)特型抗體,,激發(fā)機(jī)體自身的特異性免疫反應(yīng),應(yīng)用于靶向免疫治療,;⑤研制腫瘤抗原多肽(病毒)特異性CTL克隆,,用于負(fù)載相應(yīng)肽或病毒的白血病/淋巴瘤細(xì)胞的微小殘留病治療;⑥抗腫瘤相關(guān)的TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)形成腫瘤特異CTL克隆,,形成通用性特異性CTL,,治療相應(yīng)疾病的微小殘留病。
淋巴細(xì)胞克隆比例失衡及功能異常是自身免疫病和腫瘤發(fā)病的重要病因,。B細(xì)胞抗原受體IgHV的獨(dú)特型分子標(biāo)記是淋巴瘤的腫瘤特異性抗原,。這些獨(dú)特型分子上的抗原決定簇可以作為CTL免疫反應(yīng)的靶位,抑制該淋巴細(xì)胞惡性克隆的增殖,。由于Ig的超變區(qū)(CDR區(qū))是不同淋巴細(xì)胞所特有的,,故傳統(tǒng)理論認(rèn)為必須對(duì)每例淋巴瘤患者制備個(gè)體化的獨(dú)特型疫苗。北大第一醫(yī)院朱平等進(jìn)一步組合正常人的胚系IgHV基因,,這些胚系基因與淋巴瘤的框架區(qū)不同,,CDR區(qū)相同,發(fā)現(xiàn)同樣也能誘發(fā)抗淋巴瘤免疫反應(yīng),,提示IgHV的框架區(qū)FR在淋巴細(xì)胞相互作用的抗獨(dú)特型免疫網(wǎng)絡(luò)中可能起重要作用,。他們?cè)诓煌珺細(xì)胞亞家族IgHV編碼基因上找到了12條高親和力的抗原決定簇九肽,人工合成后作為抗原刺激Th2細(xì)胞,,使其表面MHC分子表達(dá)明顯增高,。制備相應(yīng)的IgHV家族特異性表達(dá)載體,與GM-CSF或IL-2形成融合基因,,作為DNA疫苗,,有望用于臨床治療淋巴系統(tǒng)腫瘤的微小殘留病或者各種自身免疫性疾病。
隨著對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制的深入研究,,相信免疫治療會(huì)成為腫瘤治療新的突破口,。