Regulation of the immune response by antigen
Rolf M. Zinkemagel and Hans Hengartne

新鄉(xiāng)醫(yī)學院免疫學教研室 張勇朝 譯

怎樣,、為什么和什么時候特異性T,、B淋巴細胞對感染產生應答是有明確規(guī)律的。但如何通過實驗來證明取決于所用的研究方法,。這篇文章我們將討論受體特異性的指標,，決定針對模型抗原的免疫應答能否被精確測量的抗原指標和對致病菌怎樣才能引起保護。我們認為抗原的結構,、給予的部位,、數(shù)量及抗原持續(xù)存在的時間都是調節(jié)免疫應答的決定因素。

宿主和感染物之間的平衡向共生發(fā)展,。對致病菌而言,，這種平衡依賴于由感染物引起的組織細胞的直接損傷水平和感染的動力學。對宿主而言,，生存取決于固有的抵抗機制和T,、B淋巴細胞庫負責的適應性免疫。
發(fā)生免疫應答能使宿主受到很大的損害,，在某種程度上,，這是因為對宿主組織細胞一定程度的伴隨性損傷是免疫不可避免的結果和副作用。因此,，有益的免疫保護必須和免疫應答能導致的潛在致命的損傷即免疫病理損傷保持平衡發(fā)展,。另外，免疫系統(tǒng)需要在對自身抗原和細胞不發(fā)生特異性反應的情況下控制外來的感染,。因此宿主和感染物之間的平衡能反映被感染物所"關心和利用"的系統(tǒng)的強弱以提高兩者的共存,。這種關系是怎樣形成已經被某些持續(xù)的病毒感染所證實。例如：疣型乳頭瘤病毒不會明顯傷害宿主并且能通過長時間逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視從而避開啟動免疫應答,。非細胞病變的肝炎病毒和人體共存,，在嬰兒出生時通過母體受感染的血液傳播給嬰兒。當新生兒免疫應答還很不完善時感染,，由疾病引起的免疫病理損傷能被避免或降低到和正常的機體相當?shù)乃健?br /> 那么免疫系統(tǒng)怎么決定對哪些抗原應該發(fā)生全面的免疫應答而哪些不應該呢,？重要的是用現(xiàn)在的實驗系統(tǒng)怎樣才能被精確地測量到呢？

啟動和終止免疫應答
免疫系統(tǒng)對抗原是否應答取決于反應性T,、B淋巴細胞的相對數(shù)量,，同時也依賴于T、B細胞受體親和力的閾值,。同等重要的還有抗原的提呈水平及抗原在二級系統(tǒng)淋巴組織（初次免疫應答發(fā)生的場所）中停留時間的長短,。T、B淋巴細胞對在系統(tǒng)淋巴組織中短暫停留至少3到5天的抗原才產生應答,。相反地,，T細胞一般不對比如自身抗原等抗原反應,，這些抗原在血液和淋巴器官中（包括胸腺、脾,、淋巴結和骨髓）以某種水平持續(xù)表達,。這主要是因為通過徹底的誘導或局部缺失這些T細胞已經自身被消除或功能喪失。在有免疫力的機體中一些非細胞病性持續(xù)的系統(tǒng)感染（通過母嬰傳播）及慢性非細胞性感染或淋巴瘤也能消除T細胞,。因而從很多研究涌現(xiàn)出的共同主題就是抗原在淋巴形成系統(tǒng)中持續(xù)存在將最終激活并消除所有抗原特異性T細胞,。原始T細胞的低數(shù)量和自身抗原的持續(xù)性也是胸腺的一個特征。因此在沒有免疫病理損傷時胸腺中自我反應性T細胞早期誘導的環(huán)境缺失,。相反,，當非細胞病的病毒在特定器官內廣泛散布是，有充足數(shù)量的原始反應性T細胞的成年機體可能會發(fā)生嚴重免疫病理損傷的免疫應答,。
不論抗原來自自身蛋白還是病原體,，只要沒有到達系統(tǒng)淋巴組織，不僅不能誘導免疫應答,，而且不能消除T細胞,。例如特異地表達于腦中，胰島細胞上的抗原（包括異位基因表達的模型抗原）或特異表達的感染性抗原如乳頭瘤病毒（該病毒在皮膚角質細胞中成熟）實際上全被免疫系統(tǒng)忽略,。然而對這些抗原有潛在反應性的T細胞仍然存在，并且在外周細胞被持續(xù)長時間破壞時能被誘導,。在這種情況下,，已經逃避免疫監(jiān)視的自身抗原可能到達二級淋巴器官并且誘導自身免疫性T、B細胞,。假如這種情況持續(xù)足夠長的時間以至免疫應答被誘導時則能引起疾病,。
B細胞應答的規(guī)律不同于T細胞。當抗原以固定重復的形式遞呈時B細胞被高效率誘導,，比如建立在病原體表面或和多克隆B細胞激活劑如多聚糖結合時,。這種抗原能不依賴于T細胞協(xié)助而誘導IgM型B細胞應答。其他抗原構型包括遞呈在可活動脊柱上的多聚抗原,，嵌入感染細胞膜中的單體抗原或寡聚抗原,，它們只有在CD4+T細胞協(xié)助時才能誘導B細胞?？乖臐舛葘Q定T細胞協(xié)助的水平也很重要,。抗原的絕對濃度和局部濃度越小,，B細胞應答對T細胞直接依賴性越強,。另外，從短壽命的IgM（IgM的半壽期約為24小時）向別的抗體特別是長壽命的IgG（IgG的半壽期越為20天）高效類別轉換時需要活躍的傳統(tǒng)Th細胞,。
B細胞耐受和T細胞也不相同,。用轉基因B細胞做的實驗提示自我反應性轉基因B細胞能象許多自身特異性T細胞一樣發(fā)生缺失,。然而，有些臨床和實驗性觀察顯示自身抗體反應容易被誘導但依賴于裸露的抗原,。因而假如抗原結構高度重復（包括DNA,，膠原蛋白和乙酰膽堿受體等能產生自身抗體的共同結構）而且具有特異的連鎖免疫基因T細胞表位的輔助性T細胞，那么很容易發(fā)生B細胞自身反應,。
那么免疫系統(tǒng)是怎樣被調節(jié)或終止以避免免疫病理損傷和自身免疫呢,？如前面所討論，抗原劑量及動力學影響耐受及免疫應答的程度,。因此經過吞噬作用和調理作用使病原體和抗原減少到最低閾值能使反應停止,。相反地，全身系統(tǒng)性抗原的持續(xù)存在通過T細胞缺失也可能終止免疫應答,。對結核病觀察顯示在外周周期性擴散的低水平抗原的持續(xù)存在可獲得持續(xù)保護性免疫,。但局部大量抗原持續(xù)存在并伴隨持續(xù)的免疫應答可導致免疫病理損傷，比如AIDS或肝炎,。許多人認為免疫應答的調節(jié)不直接依賴抗原,，而依賴于增強（正調節(jié)）或抑制（負調節(jié)）免疫應答的固有機制。盡管負調節(jié)有許多有吸引力的假設和實驗支持,，但這種觀點很難闡明抗原的非依賴性,。例如獨特型網絡，抑制性T細胞,，調節(jié)性細胞因子網絡的存在或淋巴細胞由于協(xié)同刺激（包括所謂的交叉耐受）缺乏而致的抑制都被認為是下調免疫應答的機制,。
我們堅持認為雖然這些機制不能被完全排除，但當抗原被消除或和特異性外周部位隔離時免疫應答一般會在初期停止,。

保護性免疫和模型抗原
免疫研究的主要目的就是找出誘導保護性免疫應答和阻止不想要的免疫應答的規(guī)律,，比如自身免疫，免疫病理損傷或移植排斥,。為此我們經常借助于模型抗原或感染,。不幸的是，在這些方法中實驗性研究和解釋經常不同而且使我們對免疫系統(tǒng)怎么運作感到迷惑,。
為了理解何以至此,，我們不但要對現(xiàn)在免疫學中的基礎假設（也許是教條的）嚴格重新評價，而且應該剖析免疫應答所運用的方法學,。在任何一門學科中,，所用的實驗方法肯定會對獲得的結果產生一些影響。在免疫學中,，一般認為免疫最有意義的結果是針對感染和產生的腫瘤的機體保護作用,。假如我們心里清楚每種方法的指標不同并且每種方法有不同的參考值，這樣包括細胞增殖，白介素產生,，細胞毒作用和抗原聚合都為測量免疫提供了相對可靠的 ,。
在測量免疫應答中出現(xiàn)不同實驗結果的一個潛在原因就是T、B細胞識別和測量的抗原決定簇和參加的特異性受體的數(shù)量均沒有被較好地控制,。雖然病原體表達成百上千個決定簇,，但表達在受感染細胞表面的僅有一個或幾個和宿主T、B細胞庫識別有關的抗原表位,。在完整的病原體上也只有一個或幾個對病毒感染重要的和易產生B細胞受體及保護性抗體的抗原決定簇,。例如，對脊髓灰質炎病毒1型產生的免疫并不能對2,，3型起作用,。因此，雖然由脊髓灰質炎病毒誘導的絕大部分T,、B細胞的特異性對這3型是一樣的,，但只有中和性抗體限制免疫的特異性。與病原體或毒素上的保護性決定簇相反,，在免疫學研究中常用的抗原模型在特定蛋白上或混合抗原制劑中表達復合抗原位點（10~1000）相似的,，就一個人的主要組織相容性單倍型來說，雖然病原體只表達一個或幾個特異性T細胞表位,，但基礎免疫學研究經常檢測針對代表成百上千個不同T細胞表位的主要或次要組織相容性復合體差異的T細胞應答,。。這樣,，T,、B細胞應答的多特異性和多克隆性實際上提示特異性應答反映交叉反應。
使免疫應答分析感到困惑的第二種因素就是關于功能性T,、B細胞庫極其受體數(shù)量的話題,。免疫庫針對約1000~10000種和給予物種存活有關的不同的感染物提供足夠的保護,。在小鼠體內約存在1~5×107成熟的CD4+T,、CD8+T和B細胞。免疫產生于起始數(shù)目約100到1000個抗原特異性原始T,、B細胞,。如果特異性淋巴細胞數(shù)量很低，則免疫應答的誘導將會很低而無保護作用,。另一方面,，假如超過10-3到10-2，由于非特異性旁路效應,，活化將不易控制從而影響免疫應答,。當用表達高數(shù)量特異轉基因原始T細胞的實驗鼠研究交叉激活，耐受和記憶時，這個潛在的問題暴露出來,。例如,，帶有不相關受體特異性的T細胞受體轉基因鼠的細菌感染通過非特異性旁路效應能導致T細胞激活。
模型抗原可能不反映共生抗原的結構特征,，有些系統(tǒng)存在有高數(shù)量特異性T,、B細胞，用這種模型抗原或系統(tǒng)研究免疫應答,，可能對理解免疫耐受,，感染免疫和腫瘤免疫沒有代表性。在后兩種情況中,，抗原一般只暴露一個或幾個重要的抗原表位或抗原肽給相對低數(shù)量的T,、B細胞。因而,，模型抗原的免疫和感染免疫之間的差異可能將被更嚴格并符合選擇實驗系統(tǒng)特征的學說最終解決,。
了解了這些嚴格的指標將有助于提高我們對基礎免疫學的理解。它不僅能幫我們預測免疫系統(tǒng)為什么,，怎樣及何時應答,，而且能使我們更好地解釋感染性疾病的病理生理學?？傊?，這將有助于我們提高對怎樣通過預防注射提供保護的理性認識。