解讀固有免疫系統(tǒng)辨別"自我"和"非己"的模式
Ruslan Medzhitov* and Charles A. Janeway Jr.
王輝 譯
（譯者語：免疫系統(tǒng)的典型特征是能夠識別自己和非己,，為什么和怎樣識別一直是許多免疫學家探討的課題,，本綜述對近年有關固有免疫識別的研究進展進行了闡述,，有助于我們對免疫識別的理解,。）
The innate immune system evolved several strategies of self/nonself discrimination that are based on the recognition of molecular patterns demarcating infectious nonself, as well as normal and abnormal self. These patterns are deciphered by receptors that either induce or inhibit an immune response, depending on the meaning of these signals.
Howard Hughes Medical Institute and Section of Immunobiology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
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脊椎動物的固有免疫系統(tǒng)有三個免疫識別的策略，分別稱為：識別微生物非己,、識別遺失的自己和識別誘導或改變的自己,。 識別微生物非己的基礎是依賴于宿主識別微生物的獨特代謝產(chǎn)物而宿主不產(chǎn)生,。這個策略允許固有免疫系統(tǒng)去區(qū)分"感染性的非己"和"非感染性的自己",。
第二個策略,，識別"遺失的自己"（missing self）,，依賴于探測"正常自己的標志"（markers of normal self）,。這些識別結合各種抑制途徑阻止機體對自身的免疫應答。 正常標志是由基因編碼和代謝途徑產(chǎn)生的,，為宿主所獨有而微生物所缺乏的,。
第三種策略，誘導識別自己是識別由感染或細胞轉化而導致的異常自身標志,。異常的自身標志影響免疫系統(tǒng)對這些細胞的去除,。
對微生物"非己"的識別
在早期多細胞進化過程中，對微生物"非己"的識別在宿主防御過程中發(fā)揮關鍵作用,。 這種識別是探測微生物生理基本代謝產(chǎn)物的分子模型,。這些無變化的結構是作為病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns ，PAMPs)來識別的,，盡管它們不是病原生物獨特的,，可以被所有微生物（病原性和非病原性）所產(chǎn)生。病原相關分子模式對微生物是獨特的而宿主不會產(chǎn)生,，在一定種類的微生物中是不變的,。PAMPs的最典型的例子包括革蘭陰性菌的細菌脂多糖和革蘭陽性菌的肽聚糖。這些和其他PAMPs是被固有免疫系統(tǒng)的被稱為模式識別受體（pattern recognition receptors ,，PRRs)所識別的,，因為PAMPs 是僅被微生物所產(chǎn)生,，它們被固有免疫系統(tǒng)作為感染的分子標簽來認知，它們被模式識別受體識別后誘導一個免疫應答,。病原相關分子模式的識別使免疫系統(tǒng)能將"自己"與微生物"非己"區(qū)別開來,。
幾個結構和功能上不同的模式識別受體可以識別病原相關分子模式而誘導宿主各種防御途徑。分泌的模式識別受體與微生物細胞結合而標記它們被補體系統(tǒng)或被吞噬細胞所殺滅,。 Toll-like 受體 (TLRs)組成這類PRRs 表達在細胞表面,，激活誘導抗微生物應答和識別病原相關分子模式的信號傳導途徑。另外,，表達在特異性抗原遞呈細胞象樹突狀細胞表面的TLPs的激活,，在啟動適應性免疫應答過程中發(fā)揮關鍵作用。觸發(fā)這些細胞表面的TLPs可以誘導細胞表面協(xié)同刺激分子的表達,，這些協(xié)同刺激分子對靜止T細胞特異性識別APC細胞表面MHC-抗原多肽復合物是必需的,。因為協(xié)同刺激分子是被PAMPs所誘導的,，它們在APC細胞表面的表達標志著APC細胞遞呈微生物抗原肽和激活抗原特異性T細胞,。自身肽的表達和被APC細胞遞呈不會作為"非己"來識別，因為對自身抗原肽的特異性T細胞在胸腺的陰性選擇中被清除掉了,。通過陰性選擇和微生物誘導的協(xié)同刺激分子一起保證了適應性免疫應答是針對感染的病原體而不是自身抗原,。
在宿主和病原體相互作用中,，識別的演變
宿主與病原體之間的相互作用，包括多種由病原體感染和宿主抵抗而產(chǎn)生的分子識別過程,。這些包括一個或多個被病原體(稱P)介導的和被宿主（稱H）介導的識別過程,。在一種情形下,，宿主識別病原體而病原體行使著與宿主-病原體相互作用無關的功能。在這種情況下， H 的代表是PRR (例如 TLR4),，P的代表是PAMP (例如LPS),。在動物的適應性免疫系統(tǒng)中， H 同樣是抗原受體,，P可以是任何微生物抗原,。在第二種情形,，當H發(fā)揮與兩者關系無關的功能時，P 識別 H,。 在這種情況下,， P 與H相互作用，因為這種作用是宿主被病原體感染所必需的,。P常常被作為致病因子 (特別是病原菌感染),。這型相互作用的例子是人類被鈣粘蛋白E被internalin A (單核細胞增多性李斯特桿菌的一種致病因子)所識別,，CD4被HIV的gp120所識別,。在不同種類的宿主和病原體的相互作用過程中，雙方都受益,。
PRRs不能區(qū)分正常菌群的微生物和入侵的微生物，因為它們都產(chǎn)生PAMPs ,。而只有病原體能和宿主的PRRs結合，且誘導免疫應答,。
自我鑒別的分子密碼
遺失自己的概念被提出是解釋為什么NK細胞選擇性地殺傷在細胞表面表達很少量或不表達MHC-I分子的靶細胞,。在這些研究的基礎上,，證明NK細胞識別缺乏自己MHC-I分子作為殺傷靶細胞的一個信號,。MHC-I分子表達在所有有核細胞表面，病毒感染和細胞轉化后,，下調MHC-I分子的表達，這樣NK細胞就能識別這些細胞并殺傷它們,，而不會殺傷正常的健康的細胞,。遺失自己識別機制的研究顯示,，MHC-I被各種抑制性受體識別，這些抑制受體它們的配基結合后能阻礙NK細胞溶解活性,。表達在NK和其他細胞表面的抑制性受體具有特征性的序列被稱為免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine inhibitory motif ,，ITIM）。當ITIM中的酪氨酸被磷酸化,，它召集蛋白磷酸化酶SHP-1和SHP-2,，通過使酪氨酸殘基去磷酸化而抑制即將被激活的NK細胞的細胞毒活性。
遺失自己的識別不是NK細胞獨特的功能,，實際上廣泛存在于固有免疫系統(tǒng)中,。這種策略另一個很有名的應用是調節(jié)補體旁路激活途徑,。補體的關鍵組成部分是血清蛋白C3,，它能黏附在自體細胞和微生物細胞上,。黏附導致C3中高穩(wěn)定性的硫酯被水解,。然而,，旁路途徑的活性蛋白酶復合體-C3轉化酶的形成僅出現(xiàn)在微生物細胞表面而不出現(xiàn)在自體細胞表面 。這是因為所有自體細胞都表達幾種基因產(chǎn)物,，包括CD46 和CD55, 它們能抑制C3轉化酶的形成,。 作為非己細胞，包括病原體缺乏這些宿主基因的產(chǎn)物,，在這些細胞表面進行的補體激活級聯(lián)反應沒有被抑制,，導致病原體細胞被溶解或被吞噬。因為這些補體的抑制者是被宿主基因組所編碼的,，它們的功能就是作為自身標志或者僅能被宿主知道的密碼,。
另一個作為正常"自己"的分子信號的例子是糖蛋白修飾的碳水化合物結構和細胞表面的糖脂。 在脊椎動物,，這些通常末端連接的唾液酸能被參與細胞通訊的各種受體所識別,。一群受體能結合sialated 糖蛋白和糖酯，但不能結合它們的desialated 的副本-一個被稱為Siglecs的蛋白家族,，類似于其他抑制受體,，Siglecs 是在它們的胞漿區(qū)含有ITIM基序的跨膜蛋白。盡管大多數(shù)Siglecs的功能還不知道,，它們的結構和對唾液酸的特異性,，說明它們通過監(jiān)視正常自身組織和抗原表面唾液酸的表達來下調白細胞的功能。大部分微生物缺乏唾液酸的表達,，在一些情況下,，病毒感染和轉化的細胞表面作為"遺失自己"的信號被識別。Siglecs 在巨噬細胞,、樹突狀細胞和中性粒細胞表面表達,，可直接使這些細胞吞噬"微生物非己"(缺乏唾液酸的生物合成途徑) 和"異常的自己"(由于感染、轉化和衰老而失去唾液酸),。另一個Siglec 被稱為CD22表達在B細胞表面,，可能通過阻礙B細胞受體信號來預防針對自身抗原的有害抗體引起應答。唾液酸同樣通過結合血清蛋白H因子來調節(jié)補體旁路途徑的級聯(lián)反應,，H因子與自體正常細胞表面的唾液酸結合后,，抑制C3轉化酶的形成,。
最近發(fā)現(xiàn),，調節(jié)巨噬細胞吞噬的自身標志是CD47,。 CD47可表達在許多細胞表面，包括紅細胞,，并且被發(fā)現(xiàn)是表達在巨噬細胞表面含有ITIM抑制性受體的SIRP的配基,。結合有CD47的SIRP能防止吞噬正常細胞,。然而,，衰老的紅細胞,，CD47表達下調，被脾臟的巨噬細胞吞噬而從循環(huán)中清除,。
以上事例闡明了免疫識別中"遺失自己"的基本特性,。自己的特有標志表達在宿主的正常細胞表面,，通過啟動抑制性受體來防止被吞噬細胞所吞噬、被NK細胞所殺傷和被樹突狀細胞將自身正常細胞抗原所遞呈,。相反，微生物細胞表面缺乏這些標志,，感染的,、轉化的和衰老的宿主細胞表面,，這些標志表達下降,，易被NK細胞殺傷和被巨噬細胞吞噬 。
盡管"遺失自己"策略是一個區(qū)分正常自己與非己或異常自己的有效方法,，但卻易被欺騙。 確實有很多"盜竊身份"的例子,，病原體通過基因水平轉移獲得編碼宿主自身標志的基因,，這樣就可保護它們自己不被宿主細胞識別和破壞。 協(xié)助細胞自殺的信號
在病毒感染和轉化的細胞中,，誘導凋亡是宿主防御的重要機制,，這樣可以通過預防病毒擴散和癌癥的發(fā)展來保證宿主的存活,。感染或轉化的細胞的凋亡,，能夠通過細胞自治的機制或通過來自細胞外其他細胞的信號來誘導,。例如，通過PKR/RNaseL- 和 p53-依賴途徑，病毒感染或過度DNA損傷可分別觸發(fā)細胞凋亡,， 細胞自治的細胞死亡可能是宿主對抗細胞轉化的早期措施,。在另外的情況下,，感染 ,、轉化和過度應急不會直接誘導凋亡,， 但可誘導一些能被殺傷細胞（多為NK細胞）識別的分子標志表達,。其中幾個標志已經(jīng)被敘述,， 包括人MICA 和 ULBP 蛋白,，及小鼠的RAE-1 和H-60 蛋白,。 所有這些蛋白和MHC-I分子關系較遠,，并且它們都作為信號通過觸發(fā)活化受體NKG2D來協(xié)助凋亡,，NKG2D表達在NK細胞,、CD8+細胞和髓系細胞表面。不象抑制性受體,，活化受體缺乏ITIM基序,，但總是和觸發(fā)ZAP-70/Syk酪氨酸激酶或磷脂酰肌醇(-3)激酶依賴的激活途徑的適配器相連接,。 這些途徑可以通過抑制受體召集SHP-1/SHP-2 酪氨酸磷酸酶來負性調節(jié),。此外,，靶細胞對NK細胞殺傷的敏感性依賴于激活性配基和抑制性受體之間的平衡,。
協(xié)助凋亡的異常自己標志的存在引起一個重要問題：因為感染、應急和轉化能誘導細胞自治凋亡,，為什么細胞還要麻煩的去表達這些配基和需要NK細胞的協(xié)助,？ 這個問題可能有幾種答案：首先這些配基被NK和CD8+ T 細胞識別并不能立即導致靶細胞凋亡,；它同樣能激活NK 和 CD8+ T 細胞產(chǎn)生細胞因子象干擾素,。第二種可能是外部的凋亡途徑可以阻止病毒對內部凋亡途徑的封閉,，及對抗腫瘤細胞因突變而對細胞自治凋亡途徑的阻礙,。
其他異常自己的標志
召集特異性殺手的誘導信號不是異常自己的唯一信號。其他重要的和經(jīng)常用的信號與兩種細胞死亡類型-壞死和凋亡有關。在一個后生動物的一生中,，有大量的凋亡細胞產(chǎn)生,，因此識別和去除這些凋亡細胞是非常重要的。凋亡細胞是被鄰近的細胞或被巨噬細胞所吞噬,，因為它們表達了一些能被吞噬它們的細胞所識別的細胞表面標志。最重要的標志是在活細胞質膜的內小葉上被發(fā)現(xiàn)的磷脂酰絲氨酸,，但在凋亡細胞中位于外小葉上,，在那里能夠被磷脂酰絲氨酸受體識別,。磷脂酰絲氨酸受體對磷脂酰絲氨酸的識別導致凋亡細胞的被吞噬，這對健康的活細胞有利,。
壞死細胞的識別更為復雜，因為壞死的標志還沒有被詳細的認識,。在壞死期間,，正常情況下隱藏在細胞內的一些成分被釋放出來并引起炎癥,。然而對于壞死導致炎癥有不同的觀點,。一種模式認為,，壞死和組織損傷提供一危險信號作為免疫應答的主要誘導者。我們認為這種模式存在的問題是它的內在重復性,。根據(jù)這個假設,，免疫應答是被危險信號誘導的,，因此危險信號就被定義為任何能誘導免疫應答的東西,。我們相信,，壞死誘導的炎癥的主要生理學作用是誘導組織修復應答,，組織修復應該是組織損傷最合乎邏輯的應答。另一方面,，免疫應答的誘導是被固有免疫系統(tǒng)所控制,，固有免疫系統(tǒng)通過編?quot;自己"和"非己"模式來識別感染的信號。
