史福軍 譯
新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 組織胚胎學(xué)教研室 （河南 新鄉(xiāng) 453003）
在生物醫(yī)學(xué)的研究中，很讓人感到困惑的問題之一是-為什么機(jī)體用來對付感染的保護(hù)性盾牌,，會攻擊自身的重要細(xì)胞,、組織以及器官,？對這一問題的回答對于理解一系列自身免疫疾病,，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、I型糖尿病,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及斯鳩格蘭氏綜合癥都至關(guān)重要,。當(dāng)機(jī)體的一些細(xì)胞蛋白被免疫細(xì)胞--淋巴細(xì)胞認(rèn)為是"外來的"時,，一系列的破壞性的炎癥便會發(fā)生。現(xiàn)在對付這些"細(xì)胞誤認(rèn)"的病例的治療是抑制機(jī)體的免疫反應(yīng),，但卻使患者易于受到危脅生命的感染?，F(xiàn)在干細(xì)胞方面的研究提供了新的方法--除去受到誤導(dǎo)的免疫細(xì)胞，而恢復(fù)機(jī)體正常的免疫細(xì)胞,。這里所介紹給大家的是在成人及胚胎干細(xì)胞新發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)下的一些基礎(chǔ)性的科研,。
簡介
機(jī)體抵抗感染性微生物入侵的主要防線是免疫系統(tǒng)。若想正常履行此功能,，該免疫系統(tǒng)必須能把自身機(jī)體的多種細(xì)胞成分（自已）與入侵微生物的成分（異已）區(qū)分開,。"異已"將受到攻擊而"自己"則不能。因此,，免疫系統(tǒng)可能出現(xiàn)兩種通常類型的錯誤,。若免疫系統(tǒng)未能快速發(fā)現(xiàn)并破壞入侵的微生物，則將發(fā)生感染,。然而,，若免疫系統(tǒng)未能識別出自身細(xì)胞或成分并錯誤地對其進(jìn)行了攻擊，則將發(fā)生所謂的自身免疫疾病,。一般自身免疫疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病,、多發(fā)性硬化癥,、斯鳩格蘭氏綜合癥以及炎性腸道病。盡管這之中每種疾病都有不同的臨床癥狀,，他們確有一種共同的不幸的事實,，即因為某種原因機(jī)體的免疫系統(tǒng)對自身成分產(chǎn)生了作用。
免疫系統(tǒng)系統(tǒng)通常怎樣保持我們的健康,？
免疫系統(tǒng)的"士兵"是白細(xì)胞,，包括T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞,，他們由骨髓的造血干細(xì)胞演化而來。每天機(jī)體都和多種病原微生物如細(xì)菌,、病毒及寄生蟲等接觸,。如果不遇到抵抗，這些微生物將可能造成嚴(yán)重的感染,，如肺炎或愛滋病,。當(dāng)一個健康的個體受到感染時，機(jī)體會通過激活多種免疫細(xì)胞而作出反應(yīng),。首先，入侵的細(xì)胞或病毒會被抗原提呈細(xì)胞吞噬,，他們的成分蛋白（抗原）會被切成不同的片段并呈現(xiàn)于細(xì)胞的表面,。外源性蛋白（抗原）的片段會與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）蛋白（又稱為人白細(xì)胞抗原（HLA））結(jié)合在一起并出現(xiàn)在APC細(xì)胞的表面。這一由外源性蛋白和MHC蛋白組成復(fù)合體,，會與另一種類型的免疫細(xì)胞--CD4輔助性T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體結(jié)合,。他們之所以被這樣命名是因為他們"幫助"免疫反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行并且他們的表面有一種稱為CD4的表面蛋白。這一復(fù)合體使得這些T細(xì)胞的免疫反應(yīng)能針對一種特定的入侵的微生物,。該抗原特異性CD4輔助性T細(xì)胞分裂并增殖,，同時分泌細(xì)胞因子，這些因子引起炎癥并幫助激活其他免疫細(xì)胞,。由CD4輔助性T細(xì)胞分泌的特殊細(xì)胞因子作用于所謂的CD8"細(xì)胞毒性"T細(xì)胞（因為他們可以殺死入侵微生物感染的細(xì)胞并且在這些細(xì)胞的表面有稱為CD8的蛋白）,。輔助性T細(xì)胞還可激活抗原特異性B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，從而中和并幫助消除體內(nèi)的細(xì)胞和病毒,。某些被激活的抗原特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)殚L壽命的"記憶"細(xì)胞,。記憶細(xì)胞有在再次遇到同種感染性微生物快速反應(yīng)的能力。正是記憶細(xì)胞使得我們對相同的微生物再次感染具有了"免疫",。
機(jī)體的免疫細(xì)胞怎樣知道是否攻擊某種成分,？
所有的免疫細(xì)胞和血細(xì)胞均從骨髓的多能造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。一旦離開骨髓,，未成熟的T細(xì)胞會在胸腺這一位于上胸部的小的器官中進(jìn)行一系列變化而成熟,。在胸腺中，T細(xì)胞進(jìn)行一個非常重要的過程使得他們得以分辨自己（自身機(jī)體的蛋白）與非已（入侵微生物的）抗原,。在這里,，T細(xì)胞由于結(jié)合個體產(chǎn)生的MHC蛋白的能力不同而受到選擇。不同個體的MHC的特定序列有所不同,，而這種不同正是移植器官受到排異的基礎(chǔ)之所在,。MHC分子與其他特異性較低的所謂的非主要組織相容性抗原均由基因決定，這也是為什么患者親屬所捐獻(xiàn)的器官比非親屬的更合適的原因,。
在骨髓中,，T細(xì)胞具有多種隨機(jī)產(chǎn)生的序列,。一般地，這些T細(xì)胞能夠識別幾乎無數(shù)多種抗原,。因為產(chǎn)生T細(xì)胞的過程具有隨機(jī)性,，很多未成熟的T細(xì)胞都有和和自身蛋白進(jìn)行反應(yīng)的可能。為了防止這一潛在的破壞,，胸腺提供了一種環(huán)境,，在其中可識別自身抗原（自動反應(yīng)或自身反應(yīng)性T細(xì)胞）的T細(xì)胞因一種稱為耐受誘導(dǎo)的過程而被除去或失活。耐受通?？杀ＷCT細(xì)胞不會攻擊身體的自身抗原（自體蛋白）,。基于這一過程的重要性,，機(jī)體中存在多個破壞或滅活自身反應(yīng)性T細(xì)胞的機(jī)制,，也就不足為奇了。
當(dāng)誘導(dǎo)或保持這種耐受的復(fù)雜系統(tǒng)出現(xiàn)錯誤時,，自身免疫性疾病便發(fā)生了,。這些疾病導(dǎo)致抗原特異性CD8細(xì)胞毒性T細(xì)胞或自身反應(yīng)性抗體（針對自身蛋白的抗體）破壞自身的細(xì)胞或組織，同時伴隨有炎癥過程的發(fā)生,。這些機(jī)制可導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)的破壞,，I型糖尿病中分泌胰島素的B細(xì)胞的破壞，或者狼瘡病中腎臟的破壞,。導(dǎo)致耐受失常的原因目前尚不清楚,。然而，基因以及環(huán)境和激素的影響,，以及某些特定的感染,，可能是導(dǎo)致這種耐受失常及自身免疫疾病發(fā)生發(fā)展的原因。
自身免疫疾病的造血干細(xì)胞治療
目前對多種自身免疫疾病的治療包括抗感染藥物的系統(tǒng)應(yīng)用,、有效的免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)藥物（即：甾體類藥物及阻止炎性細(xì)胞因子作用的抑制性蛋白）,。然而，這些治療除了對正常免疫反應(yīng)有強(qiáng)的影響之外,，這些治療在某些病例中無法使患者免受再次患病之苦,。近年來，學(xué)者們一直在探索如何用干細(xì)胞來治療自身免疫的異常,。這里要討論的是這一方法的基本原理,，主要是針對狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及I型糖尿病的實驗性干細(xì)胞治療,。
自身免疫疾病中免疫介導(dǎo)的損傷可以是器官特異性的,，如I型糖尿病是胰島B細(xì)胞受損的結(jié)果，多發(fā)性硬化癥是覆蓋神經(jīng)的鞘磷脂斷損的結(jié)果,。這些自身免疫疾病可通過修復(fù)或替換受損的細(xì)胞和組織來治療（參見第七章：干細(xì)胞與糖尿病及第十一章：實驗性基因治療中基因校正后干細(xì)胞的應(yīng)用）,。相比而言,，非器官特異性自身免疫性疾病如狼瘡，則表現(xiàn)出因針對多種不同的器官和組織的免疫反應(yīng)而造成的廣泛性損傷的特點,。 有一種治療方法正在身體反應(yīng)差,、有生命危險的狼瘡患者身上進(jìn)行早期臨床實驗并進(jìn)行評估。這是一種影響包括肌肉,、皮膚,、關(guān)節(jié)以及腎臟、腦和神經(jīng)等多種器官損傷的嚴(yán)重疾病,。超過239,，000名美國人，其中超過90%是婦女,，患有狼瘡,。另外，狼瘡還不同比例地折磨著非洲裔美國人及西班牙婦女[11],。在治療諸如狼瘡之類的非器官特異性自身免疫性疾病的一個主要障礙是無法找到可用于治療的一個單一的,、特定的目標(biāo),。
造血干細(xì)胞治療狼瘡的目標(biāo)是破壞成熟的,、長壽命的并具有自身反應(yīng)能力的免疫細(xì)胞并生成一個新的、能正常履行功能的免疫系統(tǒng),。這些實驗中,，大多數(shù)患者自身的干細(xì)胞都使用了一種所謂的自身固有的（即從"自身"）造血干細(xì)胞移植。首先,，患者接受一種生長因子的注射,，使得大量的造血干細(xì)胞從骨髓進(jìn)入血液中。然后從血液中收集這些細(xì)胞,，并將其與成熟的免疫細(xì)胞中分離開來,，再進(jìn)行存儲。當(dāng)獲取足夠量的干細(xì)胞后,，對患者用細(xì)胞毒（殺細(xì)胞的）藥物和/或放射治療,，以除去成熟的免疫細(xì)胞。然后,，將造血干細(xì)胞通過輸血的方式輸入到循環(huán)血中,，他們會進(jìn)而移居至骨髓并開始分化成為成熟的免疫細(xì)胞。機(jī)體的免疫系統(tǒng)由此會得以重建,。然而,，這一恢復(fù)的過程一直到免疫系統(tǒng)的重建完成，將使患者處于對細(xì)菌,、真菌和病毒感染的高度易感之中,，從而使這一治療變得極具風(fēng)險,。 最近的報告表明這一置換療法可根本性地改變患者的免疫系統(tǒng)。RICHARD BURT與他的同事[18]對7位患有狼瘡并進(jìn)行了這種治療的患者進(jìn)行了一項長期的跟蹤調(diào)查（1-3年）,，發(fā)現(xiàn)患者在移植后不使用免疫抵制治療的情況下沒有活動性狼瘡的發(fā)生,，病情也持續(xù)好轉(zhuǎn)。狼瘡的特點之一是在疾病的自然過程中,，T細(xì)胞識別抗原的種類減少,，表明患者具有自身反應(yīng)性的T細(xì)胞所占比例呈上升趨勢。BURT和他的同事發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行干細(xì)胞移植后,，患者T細(xì)胞種類恢復(fù)到了健康人的水平,。這一發(fā)現(xiàn)證明干細(xì)胞移植可能有利于重建T細(xì)胞自身耐受，因此可降低疾病再次發(fā)生的可能性,。
為移植而進(jìn)行的造血干細(xì)胞系的研究
在體外生成并擴(kuò)增不限量的造血干細(xì)胞的能力--不管是從成人,、臍血、胎兒或胚胎--將對干細(xì)胞移植的安全性,、費(fèi)用,、可行性產(chǎn)生重要的影響。目前從患者自身外周血中提取造血干細(xì)胞的方法使得患者有重新患上同種自身免疫疾病的危險,。這是使用使造血干細(xì)胞從骨骼進(jìn)入血流以獲取足夠移植所需的干細(xì)胞而重復(fù)注射干細(xì)胞生長因子所造成的潛在可能,。另外，在某些病例中,，由于提純造血干細(xì)胞時受到了患者成熟的自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞的污染,，也影響到了治療的成功。實驗室內(nèi)的純化的細(xì)胞系的擴(kuò)增防止了這些潛在的障礙,，并使得干細(xì)胞的數(shù)目對每位患者都足夠用,，因此也就縮短了完全的免疫重建之前的危險期。
目前還無法確定胚胎干細(xì)胞是否比從臍血的或成人的骨髓造血干細(xì)胞更好,。然而,，從臍帶或骨髓中獲取的造血干細(xì)胞，其自身更新的能力要比多能胚胎干細(xì)胞的差,。盡管要引導(dǎo)胚胎干細(xì)胞使之定向分化為造血干細(xì)胞仍需一定的研究,，造血細(xì)胞已經(jīng)能用人胚胎干細(xì)胞以及人胎兒獲取的胚胎干細(xì)胞經(jīng)分化培養(yǎng)而獲得。 對自身免疫病患者使用造血干細(xì)胞系進(jìn)行移植的優(yōu)點之一在于從健康人或在基因因素已知的情況下,，可從該基因因素未受影響的胚胎干細(xì)胞中取得所需的造血干細(xì)胞,。另外，使用基因選取的或基因工程處理過的細(xì)胞可以進(jìn)一步減小疾病進(jìn)展或再次患病的可能性,。
使用非自身造血干細(xì)胞的一個危險是機(jī)體對移植細(xì)胞的免疫排斥,。免疫排斥是由供者與患者（受者）的MHC蛋白存在差異而造成的。在這種情況下，被移植細(xì)胞及其后代會受到患者骨髓中殘存造血干細(xì)胞分化而成的T細(xì)胞的排斥,。出于這種考慮,，在防止移植排斥發(fā)生時，使用胚胎干細(xì)胞分化而成的造血干細(xì)胞要比臍血以及骨髓造血干細(xì)胞系更合適,。理論上,，表現(xiàn)三種最嚴(yán)格的MHC蛋白的不同組合的胚胎干細(xì)胞庫可產(chǎn)生與患者M(jìn)HC序列相配的干細(xì)胞。
另外,，有證據(jù)表明,，胚胎干細(xì)胞比造血干細(xì)胞更適合于基因方面的操作（見11章：實驗性基因治療中經(jīng)基因修飾的干細(xì)胞的使用）。
這一特性意味著胚胎干細(xì)胞在防止被患者殘余的免疫細(xì)胞識別方面很有用,。例如,，可以通過目標(biāo)基因轉(zhuǎn)移的方法將受者的MHC蛋白導(dǎo)入到胚胎干細(xì)胞中。做為選擇,，理論上可以通過對MHC蛋白的基因修改或剔除的方法制造一種萬能的供者胚胎干細(xì)胞系,。研究人員通過修改一只老鼠的基因使其任何細(xì)胞或組織的表面均幾乎或完全不表達(dá)MHC分子而成功地做到了這一點。當(dāng)將這些基因修改過的老鼠的胰B細(xì)胞移植至MHC完全不匹配的老鼠體內(nèi)時未發(fā)生排斥反應(yīng)[13],。至于在人類進(jìn)行基因修改而防止移植排斥的可能性方面還需要進(jìn)一步的實驗,。
Jon Odorico 和他的同事的研究表明在MHC蛋白表達(dá)方面，鼠胚胎干細(xì)胞和分化的胚胎干細(xì)胞后代比成年鼠細(xì)胞要少的多,，甚至缺如,。這些初步的發(fā)現(xiàn)使得人們認(rèn)為從胚胎干細(xì)胞得到的細(xì)胞系要比從成年細(xì)胞得到的細(xì)胞系受到受者的免疫排斥的可能性要小。使用通過干細(xì)胞技術(shù)獲得提純的供者胚胎干細(xì)胞的另一個可能的好處是降低的移植物抗宿主病發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性,，這種病是骨髓移植中另一種潛在的致命的并發(fā)癥,。在移植時若供者器官中殘留有成熟的T細(xì)胞時會造成對受者組織的發(fā)生免疫損害,，從而導(dǎo)致移植物抗宿主病的發(fā)生,。在經(jīng)提純多能造血干細(xì)胞來源中不存在這種成熟的供者的同種反應(yīng)性T細(xì)胞，并且在理想的受者胸腺中免疫耐受誘導(dǎo)的情況下,，供者來源的成熟T細(xì)胞群將會對受者產(chǎn)生耐受,。
自身免疫疾病治療中的基因治療與干細(xì)胞方法
基因治療是指通過對細(xì)胞進(jìn)行基因修改進(jìn)行治療的方法。在大多數(shù)實驗中,，載有治療性基因的DNA被導(dǎo)入培養(yǎng)的細(xì)胞中,，然后這些細(xì)胞被導(dǎo)入動物或患者。DNA也可以直接注射,，并在注射點或血流中進(jìn)入細(xì)胞,。在理想的情況下，細(xì)胞會吸納這些DNA并且在其基因的編碼下產(chǎn)生治療性的蛋白,。
目前,，還有相當(dāng)量的基因治療的研究正在自身免疫疾病的動物模型上進(jìn)行。這樣做的目的是修正自身免疫反應(yīng)疾病特有的異常炎性免疫反應(yīng)[15,，19],。研究者們通常用兩種方法來進(jìn)行對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié),。第一種是阻止一種炎性細(xì)胞因子（由特定的激活的免疫細(xì)胞或組織分泌），方法是通過將一種基因?qū)氲郊?xì)胞中使其產(chǎn)生一?quot;誘騙"該細(xì)胞因子的受體,?；蛘撸瑢⒁环N編碼抗炎性細(xì)胞因子的DNA序列導(dǎo)入細(xì)胞,，從而使自身炎性免疫反應(yīng)進(jìn)入到一種相對更"耐受"的狀態(tài),。在很多動物實驗的研究中，通過使用這種方法已獲得了很多有前景的結(jié)果,，這些實驗也使我們對疾病的過程以及疾病過程中特定炎性細(xì)胞因子的作用有了進(jìn)一步的了解[15,，19]。
然而,，對人進(jìn)行有效基因治療的研究中仍然存在著較大的障礙,。這其中最主要的是缺乏可靠的將基因物質(zhì)轉(zhuǎn)移入成熟的和緩慢分裂的細(xì)胞中（包括造血干細(xì)胞）的方法，在產(chǎn)生與疾病活動狀態(tài)高度一致的,、長效的所期望蛋白表達(dá)水平方面也存在著困難,。重要的是，胚胎干細(xì)胞與成年細(xì)胞以及進(jìn)行自身更新并進(jìn)行蛋白表達(dá)的胚胎細(xì)胞相比,，其更適合于基因的轉(zhuǎn)移,。目前尚未能確定除造血干細(xì)胞以外的成人來源的干細(xì)胞是否也一樣適合于基因的轉(zhuǎn)移。
在自身免疫疾病的免疫調(diào)節(jié)治療中,，干細(xì)胞基因治療應(yīng)該能夠提供足夠好的方法,。通過對造血干細(xì)胞或已分化組織細(xì)胞的基因修改以產(chǎn)生一個針對炎性細(xì)胞因子γ干擾素的"誘騙性"受體來治療狼瘡就是一個例子。例如,，在狼瘡的鼠模型上,，通過基因注射的方法將該誘騙性受體的基因轉(zhuǎn)入細(xì)胞中使得疾病進(jìn)程得中止[12]。其他的實驗者則在鼠I型糖尿病模型上使用一種相關(guān)聯(lián)但又截然不同的方法,。白介素12（IL-12）是一種炎性細(xì)胞因子,，其在這些鼠糖尿病的發(fā)展中起重要作用。這些實驗者將一種可以阻止正常IL-12功能的修飾過的IL-12的基因轉(zhuǎn)入鼠胰腺B細(xì)胞（即I型糖尿病中自身免疫損傷的目標(biāo)）中,。這種胰島細(xì)胞基因治療阻止了這些鼠的糖尿病的發(fā)作,。理論上，用于移植的胚胎干細(xì)胞或成體干細(xì)胞在轉(zhuǎn)化成胰島細(xì)胞之前或期間均可進(jìn)行基因方面的修飾,。結(jié)果所得到的免疫調(diào)整后的胰島細(xì)胞可使正在進(jìn)行中的自身免疫損傷不再發(fā)生,，并增加了移植細(xì)胞長期起效的可能性，并免除了移植后所需的免疫抑制治療,。
研究者們還在嘗試用類似的基因方法在動物類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型上嘗試阻止關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)程以及軟骨成分的損失和損傷關(guān)節(jié)的修復(fù),。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以急性和慢性炎癥兼有為特點的進(jìn)行性損傷性自身免疫疾病，免疫系統(tǒng)主要攻擊身體的關(guān)節(jié)。在最近的研究中,，研究者們用基因的方法將一種抗炎性細(xì)胞因子白介素4（IL-4）轉(zhuǎn)入一種可有效提呈抗原的樹突狀細(xì)胞中,，再將這些分泌IL-4的細(xì)胞注射給患有與人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相類似的關(guān)節(jié)炎的鼠體內(nèi)。這些分泌IL-4的樹突狀細(xì)胞可能作用于CD4輔助性T細(xì)胞以重新產(chǎn)生對自身蛋白的耐受,。經(jīng)處理的大鼠從病態(tài)中完全解脫出來,，而且免疫特性也已改變，IL-4阻止了骨的再吸收（一種類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重的并發(fā)癥）,，這使得該細(xì)胞因子在該病的治療中顯得頗有吸引力[10],。然而，該方法有一個存在障礙,，即人樹突狀細(xì)胞很難大量地提取和分離,。
研究者們也用鼠胚胎干細(xì)胞進(jìn)行了向樹突狀細(xì)胞分化的嘗試，表明以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的方法可能對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者有效[5],。在將這種方法應(yīng)用于人類之前,，還需要更長期的調(diào)查和進(jìn)一步的特性研究。在類似的研究中,，使用其他的針對炎性細(xì)胞因子抑制因子,，如針對α腫瘤壞死因子（在受累的關(guān)節(jié)中占主要地位的炎性細(xì)胞因子）的誘騙性受體，如針對κB核因子（一種位于細(xì)胞內(nèi)可啟動多種炎性細(xì)胞因子的蛋白）的抑制因子,，如白介素13（一種抗炎性細(xì)胞因子）等等,，研究者們將其用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動物模型身上都取得了很有希望的結(jié)果。由于免疫系統(tǒng)信號網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性和冗余性,，很可能一種包括數(shù)種不同的炎性細(xì)胞因子的抑制因子綜合運(yùn)用的治療方法會取得成功,，而針對單個細(xì)胞因子的方法卻可能失敗或只取得短期的效果。另外,，在這種疾病的基因治療中很可能其他種類的細(xì)胞更適合于用作運(yùn)載基因的工具,。
軟骨細(xì)胞，即在關(guān)節(jié)生成軟骨的細(xì)胞,，可能為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的干細(xì)胞治療提供另一種途徑,。這些細(xì)胞從來源于人骨髓中的骨髓基質(zhì)干細(xì)胞[14],。目前關(guān)于這種最終分化為軟骨細(xì)胞的中間細(xì)胞知道的還很少,。除成人骨髓可以做為基質(zhì)干細(xì)胞的來源，人胚胎干細(xì)胞可以分化成最終分化為基質(zhì)干細(xì)胞的前體細(xì)胞[16],。然而,，在如何有效地獲得從胚胎干細(xì)胞分化而成的基質(zhì)干細(xì)胞并使基質(zhì)干細(xì)胞分化為軟骨細(xì)胞方面仍需進(jìn)行大量的研究。
最適宜進(jìn)行軟骨修復(fù)的理想細(xì)胞可能是比軟骨細(xì)胞更幼稚的細(xì)胞,，如基質(zhì)細(xì)胞,，或者在分化為軟骨細(xì)胞過程中的中間細(xì)胞（比如結(jié)締組織前體細(xì)胞）。在兔模型中基質(zhì)干細(xì)胞可以產(chǎn)生新的軟骨細(xì)胞并且進(jìn)行軟骨的修復(fù)[3]。這些細(xì)胞也可能會成為免疫調(diào)節(jié)性基因治療的理想目標(biāo),。造血干細(xì)胞,，基質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)在動物模型中用于基因治療中基因的傳遞[1]。例如,，一個最近的研究表明經(jīng)基因工程處理的表達(dá)生長因子的軟骨細(xì)胞可以加強(qiáng)所移植的軟骨細(xì)胞的功能,。
成人基質(zhì)干細(xì)胞或軟骨細(xì)胞的應(yīng)用于治療有兩個困難，即獲取這些細(xì)胞的數(shù)量有限和在實驗室制備這些細(xì)胞時的困難,。使用基因修飾過的但未分化為結(jié)締組織干細(xì)胞的胚胎干細(xì)胞可能是一個有吸引力的選擇,。
總的來說，這些結(jié)果表明在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫疾病時上述這些細(xì)胞具有巨大的潛力,。
結(jié)論
干細(xì)胞在自身免疫疾病的新治療方法甚至根治此類疾病的發(fā)展方面提供了令人興奮的諸多可能性,。完全實現(xiàn)這些可能和闡明很多遺留的問題，如怎樣才能最好地實現(xiàn)向特定細(xì)胞類型的分化,、對每種治療方法哪種特殊類型的干細(xì)胞是最佳選擇等,，仍需具有挑戰(zhàn)性的努力。與細(xì)胞因子或其抑制因子一起進(jìn)行的基因治療仍處在早期發(fā)展階段,，但干細(xì)胞或其子代細(xì)胞卻可能為未來免疫治療的發(fā)展提供了一個較好的途徑,。最終，使用以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的技術(shù)來緩解這些具破壞性的慢性疾病的潛力是非常巨大的,。
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