宋向鳳 綜述 王 輝 石太新 審閱
（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室,，河南新鄉(xiāng) 453003）
摘要：淋巴細(xì)胞的生成、游走,、歸巢,、分化和淋巴組織的發(fā)育過程是一個(gè)十分復(fù)雜的過程，近年來的研究表明趨化因子及其受體的相互作用對其發(fā)揮著重要的作用,。本文主要綜述了趨化因子及其受體的分類和對淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用,。
關(guān)鍵詞: 趨化因子 趨化因子受體 淋巴細(xì)胞
中圖分類號：R392.11
自1988年Valente，A .J.等發(fā)現(xiàn)第一個(gè)趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein ,MCP-1）以來,，趨化因子及其受體的結(jié)構(gòu),、功能及在體內(nèi)的作用已經(jīng)成為眾多學(xué)者研究的熱點(diǎn)。趨化因子 和其受體的相互作用參與細(xì)胞的生長,、發(fā)育,、分化、凋亡和分布等多種生理功能,，并在多種病理過程中發(fā)揮重要作用,，如炎癥過程中淋巴細(xì)胞的遷移、HIV感染,、移植排斥,、類風(fēng)濕疾病等等[1]。特別是在淋巴細(xì)胞移行中,，趨化因子作為調(diào)節(jié)因素發(fā)揮著重要的作用。本文就趨化因子及其受體的分類,、趨化因子在淋巴細(xì)胞的生成,、游走、歸巢及分化方面的研究進(jìn)展作一綜述,。
1 趨化因子及其受體的分類
趨化因子是由不同類型的細(xì)胞分泌的低分子量（8-10KD）的細(xì)胞因子,。到目前為止已發(fā)現(xiàn)50多種，按照NH2-半胱氨酸基序的不同,，可將趨化因子分為4個(gè)亞家族,，即C、CC,、CXC和CX3C,。趨化因子受體是GPCR（G-protein-coupled receptors）超家族成員，是一族與G蛋白相關(guān)聯(lián)的,、具有7個(gè)疏水的跨膜結(jié)構(gòu)的受體,。它廣泛表達(dá)于各類淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元等,。目前已發(fā)現(xiàn)18種,，根據(jù)對趨化因子特異性的不同，它們可劃分為兩個(gè)主要的亞族CCR和CXCR,。其中已有8個(gè)CC和5個(gè)CXC趨化因子受體被克隆,。
最近，根據(jù)趨化因子的生理特點(diǎn)和其受體的細(xì)胞分布,，將趨化因子分為炎癥性趨化因子（inflammatory chemokine）和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性趨化因子（homeostatic chemokine）,，還有兩種可歸屬于這兩類，見附表,。炎癥性趨化因子是在前炎癥性細(xì)胞因子或病原因子的刺激下,，由炎癥部位的固有細(xì)胞和滲出的細(xì)胞所產(chǎn)生的，它們的主要任務(wù)是效應(yīng)細(xì)胞(包括單核細(xì)胞,、粒細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞)的募集,。內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性趨化因子是由分散的淋巴或非淋巴組織微環(huán)境（如皮膚、黏膜）所產(chǎn)生,，它們主要參與血細(xì)胞生成,、抗原處理、免疫監(jiān)視過程中細(xì)胞的生理性遷移和定位[2-4],。
2 趨化因子與淋巴細(xì)胞的生成與歸巢
淋巴細(xì)胞在骨髓中生成,，繼之分別在骨髓和胸腺中發(fā)育成熟，然后移行到二級淋巴組織定居,，這整個(gè)過程對機(jī)體的免疫功能是十分重要的,。到目前為止，它的分子機(jī)制仍不清楚,，但有越來越多的證據(jù)提示趨化因子及其受體在這一過程中的重要性,。在骨髓和胸腺的組織部位可以檢測到七種趨化因子，即SDF-1(stromal cell-derived factor-1,基質(zhì)細(xì)胞衍生因子),、MDC(macrophage-derived chemokine),、TARC(Thymus-and activation-regulated chemokine)、TECK(Thymus-expressed chemokine),、MIP(macrophage inflammatory protein,，巨噬細(xì)胞炎性蛋白)、SLC(secondary lymphoid tissue chemokine)和ELC(Epstein Barr virus-induced receptor ligand chemokine),。這些趨化因子的作用主要是指導(dǎo)細(xì)胞的前體到達(dá)胸腺和骨髓的不同位點(diǎn)以確保適當(dāng)?shù)淖婕?xì)胞發(fā)育,。MIP-α和MIP-β影響髓性祖細(xì)胞的發(fā)育很早就已經(jīng)顯示出來。SDF-1首先是作為一個(gè)前B細(xì)胞的共刺激分子而被認(rèn)識,，起初被命名為前B細(xì)胞生長刺激因子,。SDF-1對祖B和前B有很強(qiáng)的趨化作用但對成熟的B細(xì)胞則沒有趨化作用[5],。在SDF-1 基因敲除的小鼠其胚肝和骨髓中顯示出B祖細(xì)胞的明顯減少，而且骨髓中髓樣祖細(xì)胞也減少,。
SDF-1和它的配體CXCR4是一種單配關(guān)系,，SDF-1和CXCR4基因突變的小鼠均死于產(chǎn)褥期表明SDF-1和其配體CXCR4在胚胎形成中包括髓樣細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞形成中起到一個(gè)重要的作用，可能與祖細(xì)胞在骨髓中定位和潴溜有關(guān)[6],。T淋巴細(xì)胞的成熟是在胸腺細(xì)胞進(jìn)入從皮質(zhì)到髓質(zhì)的移行中逐步完成的,，它涉及到多種趨化因子的作用。通過原位雜交方法顯示了在一個(gè)新生小鼠的胸腺基質(zhì)內(nèi)不同的微環(huán)境有不同的趨化因子表達(dá),。SDF-1和TECK主要在胸腺的皮質(zhì)區(qū)表達(dá),，而ELC、SLC和MDC則主要在髓質(zhì)區(qū)表達(dá)[7],。在整個(gè)移行過程中SDF-1的配體CXCR4均有表達(dá),，而CCR4（MDC和TARC的配體）則只在過渡階段的胸腺細(xì)胞上表達(dá)，在髓質(zhì)階段,，胸腺細(xì)胞失去對TECK的應(yīng)答,，但獲得了到二級淋巴器官的歸巢受體，如CCR7和L選擇素,，對SLC,、ELC 有應(yīng)答。
淋巴細(xì)胞成熟后向二級淋巴器官的歸巢和定居也涉及到趨化因子和其受體,。TARC,、ELC、SLC和DC-CK1(dendritic cell chemokine 1)高水平的表達(dá)在淋巴結(jié),、脾和其它的二級淋巴組織中,。淋巴細(xì)胞表面趨化因子受體CCR7的表達(dá)可以控制淋巴細(xì)胞向二級淋巴組織的歸巢，初始化T細(xì)胞和一類CCR7+記憶T細(xì)胞（稱之為central memoryT Tcm）,，表達(dá)高水平的CD62L,，可以吸附到高內(nèi)皮小靜脈（HEV）上，CCR7可以和HEV上SLC相互作用,，激活整合素，然后使T細(xì)胞進(jìn)入到二級淋巴組織,。而另一類記憶性T細(xì)胞（稱之為effector memoryT Tem）不表達(dá)CCR7和CD62L,，不能進(jìn)入二級淋巴組織，但可移行到炎癥組織產(chǎn)生細(xì)胞因子或釋放胞內(nèi)顆粒性物質(zhì),，引起即刻免疫應(yīng)答[8],。CCR7在T細(xì)胞歸巢中的作用可以在CCR7缺陷的小鼠實(shí)驗(yàn) 中得到證明，CCR7---的小鼠的二級淋巴組織中,，初始化T細(xì)胞明顯減少,，并且這些部位結(jié)構(gòu)異常，因此T依賴性免疫應(yīng)答包括遲發(fā)型超敏反應(yīng)和抗體產(chǎn)生都受到了嚴(yán)重?fù)p害[9]。在一個(gè)CCR7的配體SLC和ELC缺乏的突變小鼠中,，同樣可以觀察到,，歸巢到淋巴結(jié)、派氏集合淋巴結(jié)和脾的初始化T細(xì)胞明顯減少,，由此說明SLC,、ELC在HEV上的表達(dá)對CCR7+細(xì)胞募集是必須的。Morio Nagira[10]等發(fā)現(xiàn)SLC表達(dá)在淋巴結(jié)和脾內(nèi),，通過跨膜遷移分析的體外實(shí)驗(yàn)證明,，純化重組的SLC對新分離的外周血淋巴細(xì)胞和培養(yǎng)的正常T細(xì)胞具有高效的趨化作用，同時(shí)也表明RANTES（regalated on activation normal T cell expressed and secreted,調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞的表達(dá)和分泌蛋白）,、MCP-1,、和MIP-1對T細(xì)胞也有趨化作用。BCA-1-CXCR5是淋巴結(jié)和脾內(nèi)濾泡的形成所必需,。BCA-1(B cell-activating chemokine)主要表達(dá)在二級淋巴組織的濾泡區(qū),，是成熟的表達(dá)CXCR5的B淋巴細(xì)胞高效趨化因子，調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞向二級淋巴組織歸巢,。在外周血液中還有一小部分CD4+的記憶性T細(xì)胞和所有來自扁桃體炎的CD4+記憶性T細(xì)胞表達(dá)CXCR5,，他們也歸巢到濾泡區(qū)，但其它的T細(xì)胞則不能進(jìn)入濾泡區(qū),。在小鼠中CXCR5或BLC（與人的BCA-1是相似的）的缺乏導(dǎo)致一個(gè)異常的淋巴組織的形成,，主要在脾和派氏集合淋巴結(jié)的濾泡區(qū)，而轉(zhuǎn)基因小鼠則顯示與正常相似的淋巴組織,，這些結(jié)果顯示了BCA-1對人B淋巴細(xì)胞的歸巢具有十分重要的作用[11-13],。LARC(liver-and activation-regalated chemokine)，CCR6的配體,，也能夠吸引記憶性T細(xì)胞,，但它在T細(xì)胞遷移上的作用還沒有搞清楚。
3 趨化因子與淋巴細(xì)胞向炎癥部位的聚集
炎癥條件下,，在非淋巴組織中大多數(shù)炎癥性趨化因子是增多的,，能募集活化的效應(yīng)T細(xì)胞[2-3],在二級淋巴組織效應(yīng)T細(xì)胞的產(chǎn)生過程中，能結(jié)合炎癥性趨化因子的受體也增多,。靜止的外周血T細(xì)胞和暫時(shí)活化的 T細(xì)胞不表達(dá)這類受體,，這一點(diǎn)與穩(wěn)定性趨化因子是明顯不同的。體外實(shí)驗(yàn)也顯示受體的表達(dá)和對炎癥性趨化因子的應(yīng)答性都依賴于IL-2[14],。效應(yīng)T細(xì)胞對病原體侵入部位和組織損傷部位所產(chǎn)生的許多炎癥性趨化因子具有應(yīng)答性,。在與同種抗原相互作用的過程中，效應(yīng)T細(xì)胞通過細(xì)胞因子和毒素性酶的精細(xì)調(diào)節(jié)執(zhí)行免疫防御功能,。效應(yīng)T細(xì)胞按照它們所產(chǎn)生的細(xì)胞因子的不同分為兩種類型,，Th1和Th2,。Th1主要產(chǎn)生IFN-γ和淋巴毒素，執(zhí)行對胞內(nèi)病原子的細(xì)胞介導(dǎo)免疫,，而Th2主要產(chǎn)生IL-4,、IL-5和IL-10，執(zhí)行對胞外病原子的體液免疫和變態(tài)反應(yīng),。它們對趨化因子的應(yīng)答性也不同,，所以在許多急性和慢性炎癥性疾病中，Th1被優(yōu)先募集,，而在呼吸道超敏反應(yīng)中,，皮膚和黏膜的嗜酸性細(xì)胞、嗜鹼性細(xì)胞和肥大細(xì)胞的動(dòng)員和活化主要涉及Th2型細(xì)胞因子,，這是因?yàn)檫@些部位所產(chǎn)生的趨化因子調(diào)節(jié)的結(jié)果,。
趨化因子受體CCR3能結(jié)合幾種趨化因子，它表達(dá)在Th2上而Th1細(xì)胞上不能檢測到,，與此相一致,，外周血中表達(dá)CCR3的記憶T細(xì)胞優(yōu)先產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子。在以嗜酸性細(xì)胞聚集為主的炎癥組織內(nèi),，T細(xì)胞不斷產(chǎn)生IL-4和IL-5以及表達(dá)CCR3,，這也就表明在過敏性炎癥中Th2細(xì)胞向炎癥區(qū)的募集需要CCR3和它的配體[15]。除了CCR3以外,，活化的Th2細(xì)胞也表達(dá)CCR4和CCR8,。體外研究顯示，CCR4和CCR8表達(dá)增多早在細(xì)胞活化就產(chǎn)生并且是暫時(shí)的,，而CCR3在Th2細(xì)胞擴(kuò)增期間則維持不變,，這種機(jī)制目前還不清楚。
Th1細(xì)胞對趨化因子也有強(qiáng)烈的應(yīng)答性,，CCR5和CXCR3優(yōu)先表達(dá)在Th1細(xì)胞,，它們的配體主要在許多以Th1細(xì)胞效應(yīng)為主的炎癥損害區(qū)產(chǎn)生，如：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、動(dòng)脈粥樣硬化和多發(fā)性硬化癥,。CCR5表達(dá)在從血液和組織中分離的細(xì)胞所擴(kuò)增的Th1細(xì)胞，而CXCR3表達(dá)在所有的體外產(chǎn)生的效應(yīng)T細(xì)胞上,，包括Th1和Th2,，但是培養(yǎng)的Th2細(xì)胞不能和Th1細(xì)胞一樣向CXCR3的配體I-TAC、IP10和MIG移行[16],。有報(bào)道認(rèn)為在培養(yǎng)的Th1細(xì)胞上，CXCR3優(yōu)先表達(dá),，表明在Th1細(xì)胞為主的炎癥反應(yīng)中,，這些趨化因子更有效,。
T細(xì)胞向炎癥損害區(qū)的有效募集還需要效應(yīng)T細(xì)胞與炎癥區(qū)輸出血管的內(nèi)皮細(xì)胞相互黏附，除了整合素配體的數(shù)量增加以外,，兩種趨化因子Fractalkine和CXCL16也表達(dá)在活化的內(nèi)皮細(xì)胞上,，這有助于促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的黏附，F(xiàn)ractalkine對許多白細(xì)胞有強(qiáng)烈的黏附效應(yīng),，包括表達(dá)Fractalkine的受體CX3CR1的T細(xì)胞,。活化的T細(xì)胞表達(dá)CXCR6,，與CXCL16相結(jié)合,，在效應(yīng)T淋巴細(xì)胞向炎癥區(qū)的遷移過程中也起到相似的作用[17]。
4 趨化因子與T淋巴細(xì)胞的分化
CD4+淋巴細(xì)胞分為Th1和Th2 兩個(gè)亞類,，在免疫應(yīng)答中,，哪一種效應(yīng)細(xì)胞被誘導(dǎo)分化對一個(gè)感染的結(jié)局來說是十分關(guān)鍵的。研究表明,，多種趨化因子有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞分化的功能,。 CCR2表達(dá)在活化和記憶T淋巴細(xì)胞，包括Th1和Th2,，也表達(dá)在其它類型細(xì)胞上,，MCP-1是由多種細(xì)胞產(chǎn)生，包括巨噬細(xì)胞,、樹突狀細(xì)胞,、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。IL-1,、TNF-α,、IL-4能促進(jìn)它的表達(dá)，缺乏MCP-1的小鼠T細(xì)胞應(yīng)答明顯降低,，特別是Th2細(xì)胞應(yīng)答,，包括IL-4分泌減少。相反缺乏CCR2降低淋巴結(jié)中T細(xì)胞IFN-γ應(yīng)答,，在清除胞內(nèi)病原體方面有缺陷,，并且對Th1介導(dǎo)的疾病有抗性[18]。這些實(shí)驗(yàn)表明MCP-1和CCR2在T細(xì)胞分化中有作用,，并在多階段影響其分化,。
MIP-1α優(yōu)先表達(dá)在Th1細(xì)胞上，當(dāng)把MIP-1α添加到抗原或抗-TCR活化的T細(xì)胞內(nèi),，可以促進(jìn)產(chǎn)生IFN-γ的細(xì)胞的發(fā)育,，這就提示了MIP-1α在T細(xì)胞分化上有作用[19]。巨噬細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生高數(shù)量的MIP-1α,、MIP-1β和RANTES,，并促進(jìn)產(chǎn)生IFN-γ的T細(xì)胞的發(fā)育,，而MIP-1α缺乏的小鼠只產(chǎn)生50%的IFN-γ，并切對病毒攻擊易感性增加,，降低炎癥細(xì)胞的募集,，對病毒的清除延遲或缺陷。
在一項(xiàng)體內(nèi)研究中Langerhans細(xì)胞從皮膚到淋巴結(jié)的T區(qū)遷移時(shí),，MDC的產(chǎn)生增高,，同時(shí)表明淋巴組織樹突狀細(xì)胞表達(dá)TARC（CCR4的另一配體），這兩種趨化因子表達(dá)的作用還沒有完全清楚,，但有可能它能加強(qiáng)CCR4的T細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞之間的相遇,。因?yàn)镃CR4主要表達(dá)在Th2，因此MDC和TARC可能是免疫應(yīng)答中Th2優(yōu)先增殖的一個(gè)機(jī)制,。同樣,，樹突狀細(xì)胞MIP-1α、MIP-1β和RANTES 可能支持Th1細(xì)胞的增殖,。CCR4的表達(dá)也與表達(dá)CLA（cutaneous leukocyte antigen,，一種在細(xì)胞向皮膚遷移時(shí)所涉及的分子）的T細(xì)胞相聯(lián)系，因?yàn)門ARC在炎癥組織中有很強(qiáng)的表達(dá),，所以皮膚來源的樹突狀細(xì)胞的MDC的表達(dá)可能是表達(dá)CCR4和CLA的T細(xì)胞優(yōu)先增殖的一個(gè)機(jī)制[20],。還有實(shí)驗(yàn)顯示ELC能促進(jìn)外周血活化的單核細(xì)胞IL-10的表達(dá)，這就提示了ELC對Th1型應(yīng)答有衰減作用,。
5 展望
趨化因子及其受體的相互作用對淋巴細(xì)胞的影響是多方面的,，而且是十分復(fù)雜的，目前還沒有完全弄清楚,。但是在這一領(lǐng)域的深入研究將為治療人類的某些疾病如自身免疫性疾病,、器官移植和免疫缺陷病開辟新的途徑。趨化因子拮抗劑和干擾趨化因子受體介導(dǎo)的信號傳遞的分子的發(fā)現(xiàn)以及趨化因子及其受體的基因療法將是未來研究的方向
參考文獻(xiàn)
[1] Craig G, Barrett JR. [J].Nature immunology,2001,2(2):108-115.
[2] Loetscher P, Moser B, Baggiolini M. [J].Adv.immunol,2000,74:127-80.
[3] Sallusto F,Mackay C.R, Lanzavecchina A. [J].Annu.Rev.Immunol,2000,18:593-620.
[4] Campbell J.J, Butcher E.C. [J].Curr.Opin.Immunol,2000,12(3):336-341.
[5] Marco Baggiolini. [J].Immunol Today,2000,21(9):418-20.
[6] Ma Q, Jones D,Springer T.A.. [J].Immunity,1999,10(4):463-471.
[7] Conrad C,Bleul CC,Boehm T,et al. [J].Eur.J.Immunol,2000,30(12):3371-3379.
[8] Sallusto F,Lenig D,，F(xiàn)orster R,et al. [J]. Nature,1999,401(6754):708-712.
[9] Forster R,，Schubel A，Breitfeld D,，et al. [J].Cell,1999,99(1):23-33.
[10] Nagira M,Imai T,Yoshida R,et al.[J].Eur.J.Immunol,1998,28(5):1516-1523.
[11] Forster R.,Mattis AE, Kremmer E,et al. [J].Cell, 1996,87(6):1037-1047.
[12] LuTher S.A,Lopez T,Bai W, et al. [J].Immunity, 2000,12(5):471-481.
[13] Schaerli P,Willimann K,Lang BA,et al..[J].J.Exp.Med ,2000,192(11):1553-1562.
[14] Loetscher P ,Seitz M ,Baggiolini M.,et al. [J].J.Exp.Med ,1996,184(2):569-577.
[15] Gerber B.O ,Zanni MP,Uguccioni M.,et al..[J].Curr.Biol,1997,7(11):836-843.
[16] Loetscher P,Uguccioni M ,Bordoli L.,et al. [J].Nature, 1998,391(6665):344-345.
[17] Imai T,Hieshima K,Haskell C,et al. [J].Cell, 1997,91(4):521-530.
[18] Kurihara T, Warr G, Loy J,et al. [J].J.Exp.Med ,1997,186(10):1757-1762.
[19]Karpus WJ,Lukacs NW,Kennedy KJ,et al. [J].J.Immunol,1997,158(9):4129-4136.
[20] Campbell J.J,Haraldsen G,Pan J,et al. [J].Nature,1999,400(6746):776-7808.
作者簡介：宋向鳳 （1970 -）,，女，漢族,，碩士研究生,；研究方向：分子免疫學(xué)
