Stonemason 譯

南京大學(xué)生命科學(xué)院 （江蘇南京,，210093）

輔助性T細(xì)胞（TH細(xì)胞）接觸到抗原以后就會(huì)分化為效應(yīng)細(xì)胞,，分泌出高水平的干擾素-γ、白介素-4（IL-4）,、IL-10以及其它免疫調(diào)節(jié)因子,。TH細(xì)胞如何獲取并記憶新的基因表達(dá)模式是一個(gè)有待研究的領(lǐng)域。這一過程十分復(fù)雜,，其中細(xì)胞因子是主要的調(diào)節(jié)因素,。外界信號(hào)如何整合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的程序，正成為有關(guān)調(diào)節(jié)性發(fā)展的有趣問題,。我們總結(jié)了關(guān)于TH細(xì)胞對(duì)外源性病原體反應(yīng)過程中的最新機(jī)制研究,。

免疫系統(tǒng)中的決定因素
T細(xì)胞受體（TCR）與適當(dāng)?shù)碾?MHC復(fù)合物結(jié)合后，就產(chǎn)生克隆增殖,，TH細(xì)胞迅速發(fā)生程序性的分化,。在慢性感染如寄生蟲感染中，這一過程導(dǎo)致高度相似的免疫反應(yīng),。而在急性的免疫反應(yīng)中則表現(xiàn)出一種更有差異的反應(yīng),。
初始TH細(xì)胞在免疫反應(yīng)中能夠分化成至少兩群功能細(xì)胞--TH1細(xì)胞：分泌干擾素-γ（IFN-γ）和TH2細(xì)胞：分泌白介素-4（IL-4）。因此,，我們把IFN-γ和IL-4作為效應(yīng)細(xì)胞因子,。TH1細(xì)胞主要作用于細(xì)胞免疫，而TH2細(xì)胞與細(xì)胞外免疫反應(yīng)有關(guān),。例如在控制寄生蟲的時(shí)候,，TH1細(xì)胞抵抗細(xì)胞內(nèi)的原蟲如利什曼原蟲和鼠弓形蟲，而TH2細(xì)胞則抵抗腸道內(nèi)的寄生蟲,。TH1細(xì)胞和TH2細(xì)胞除了在宿主防御系統(tǒng)中的保護(hù)作用外,，還和病理反應(yīng)有關(guān)。TH1細(xì)胞能介導(dǎo)器官特異性的自身免疫反應(yīng)，而TH2細(xì)胞參與了哮喘和變態(tài)反應(yīng)的病理過程,。TH細(xì)胞對(duì)抗原反應(yīng)的最終組成決定了感染,、炎癥以及自身免疫反應(yīng)是有利的還是有害的。
TH細(xì)胞發(fā)育成為成熟TH1細(xì)胞或TH2細(xì)胞的過程是一個(gè)有關(guān)發(fā)展性調(diào)控基因表達(dá)的有用模型,。許多證據(jù)表明這一過程還有很多有待研究的地方,。大量因素影響到TH1或TH2的分化方向。細(xì)胞因子IL-12和IL-4分別通過影響STAT-4或STAT-6來決定分化結(jié)果,。也有人提出抗原劑量,、共刺激分子、基因調(diào)節(jié)子以及其它非細(xì)胞因素在TH細(xì)胞的分化趨勢(shì)上起著重要作用,。各個(gè)信號(hào)是如何影響分化的正是目前的研究熱點(diǎn)而且充滿了爭論,。
許多數(shù)據(jù)表明確實(shí)重要的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)TH1細(xì)胞和TH2細(xì)胞的程序性基因表達(dá)有啟動(dòng)作用。例如,，T-bet對(duì)TH1細(xì)胞的發(fā)育起著主要作用：誘導(dǎo)IFN-γ的編碼轉(zhuǎn)錄以及對(duì)生長因子IL-12的選擇性反應(yīng),。與此相對(duì)的，鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子GATA3也對(duì)TH2細(xì)胞發(fā)育的一些--即使不是全部--主要因子有著重要影響,，尤其是對(duì)TH2細(xì)胞因子群的轉(zhuǎn)錄能力有影響,，包括IL-13、IL-4,、IL-5的基因編碼,。

TH2細(xì)胞是如何產(chǎn)生的
在效應(yīng)性T細(xì)胞的分化中，TH2細(xì)胞的發(fā)育是細(xì)胞因子作用的第一個(gè)過程,。IL-4很早就被認(rèn)為是促進(jìn)TH2細(xì)胞亞群分化的,。后來發(fā)現(xiàn)這一效應(yīng)是通過STAT-6的作用來發(fā)揮的。STAT-6缺陷的小鼠其TH2細(xì)胞發(fā)育受到嚴(yán)重阻斷,，表明STAT-6對(duì)TH2細(xì)胞發(fā)育是必需的,。
一些轉(zhuǎn)錄因子在TH2細(xì)胞中選擇性表達(dá)。如b-ZIP蛋白質(zhì)家族的c-MAF,，最早被認(rèn)為是TH2細(xì)胞特異性的轉(zhuǎn)錄因子,，能夠調(diào)節(jié)IL-4的表達(dá)。轉(zhuǎn)基因小鼠表達(dá)c-MAF后促進(jìn)了TH2方向的分化趨勢(shì),，而c-MAF缺陷的小鼠有IL-4合成方面的選擇性缺陷,。其次，TH2細(xì)胞特異性的轉(zhuǎn)錄因子GATA3最初被認(rèn)為是調(diào)節(jié)一系列的TH2細(xì)胞因子,。IL-4通過STAT6能夠誘導(dǎo)GATA3的表達(dá)從初始T細(xì)胞中的低水平快速增加到TH2細(xì)胞中的高水平,。雖然利用基因打靶技術(shù)已經(jīng)證實(shí)TH2細(xì)胞的發(fā)育需要c-MAF和STAT6，但還不能用該技術(shù)證明GATA3的必要性,，因?yàn)镚ATA3對(duì)普通胸腺細(xì)胞的發(fā)育和胚胎的存活也是必需的,。GATA3能夠作用于IL-5增強(qiáng)子而c-MAF則作用于IL-4增強(qiáng)子,。GATA3在IL-4基因活化中的作用似乎與它誘導(dǎo)染色質(zhì)重塑的能力有關(guān)。
GATA3在轉(zhuǎn)基因表達(dá)或用逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)時(shí)顯示出對(duì)TH2細(xì)胞發(fā)育的強(qiáng)烈促進(jìn)作用,。此外,，GATA3能在STAT6缺陷的T細(xì)胞上誘導(dǎo)TH2細(xì)胞的發(fā)育，包括TH2細(xì)胞特異性因子的產(chǎn)生和c-MAF的表達(dá)等通常依賴于STAT6的因素,。當(dāng)轉(zhuǎn)基因鼠表達(dá)發(fā)生突變的GATA3后降低了TH2細(xì)胞介導(dǎo)的呼吸道變態(tài)反應(yīng),。而且，直接抗GATA3的反義寡聚核苷酸能夠抑制體內(nèi)的TH2細(xì)胞反應(yīng),，這進(jìn)一步說明了TH2細(xì)胞的發(fā)育需要GATA3,。
許多非TH2細(xì)胞特異性的轉(zhuǎn)錄因子也對(duì)TH2細(xì)胞因子,，尤其是NFAT（活化T細(xì)胞核因子）家族的表達(dá)有調(diào)節(jié)作用,。TH2細(xì)胞因子基因上不同NFAT家族成員的彼此作用十分復(fù)雜，而且這些轉(zhuǎn)錄因子的作用既有正向的又有負(fù)向的,。一般而言,，這些因素在TH2細(xì)胞因子基因表達(dá)中的作用是在分化的TH2細(xì)胞通過TCR觸發(fā)后介導(dǎo)可誘導(dǎo)細(xì)胞因子的急性表達(dá)。
和STAT6相似,，MEL18,，一種polycomb-group蛋白，也能調(diào)節(jié)GATA3的表達(dá),。雖然polycomb-group蛋白通常是與基因位點(diǎn)的遺傳性沉默有關(guān),，MEL18卻似乎對(duì)GATA3的表達(dá)起著正調(diào)節(jié)作用。所以MEL18的缺陷會(huì)導(dǎo)致GATA3和IL-4水平降低,，而用逆轉(zhuǎn)錄病毒重新引入GATA3后可部分糾正IL-4的表達(dá)缺陷,。GATA3至少有兩個(gè)潛在的后轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子--鋅指蛋白FOG1和ROG。FOG1的過度表達(dá)會(huì)抑制STAT6缺陷T細(xì)胞內(nèi)GATA3誘導(dǎo)的TH2細(xì)胞發(fā)育并且降低GATA3轉(zhuǎn)錄自活化的效率,。ROG是作為一種GATA3作用蛋白分離出來的,；它的過度表達(dá)降低了GATA3的活性和TH2細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

TH1細(xì)胞是如何產(chǎn)生的
最近T-bet被證實(shí)是TH1細(xì)胞特異性因子,，能夠誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生,。作為轉(zhuǎn)錄因子T-box家族的一員，T-bet似乎表達(dá)在發(fā)育中及定型了的TH1細(xì)胞上,。它除了促進(jìn)IFN-γ的表達(dá)外,，還與IFN-γ編碼基因的染色質(zhì)重塑有關(guān)，誘導(dǎo)IL-12受體β2亞基的表達(dá)并且穩(wěn)定它的自身表達(dá)--通過內(nèi)在的自接觸環(huán)路或IFN-γ信號(hào)通路中的自分泌效應(yīng),。雖然CD4+和CD8+細(xì)胞,，甚至NK細(xì)胞都表達(dá)T-bet，但是CD8+細(xì)胞似乎不像CD4+細(xì)胞和NK細(xì)胞那樣依賴T-bet來產(chǎn)生高水平的IFN-γ,。盡管如此,，T-bet在體內(nèi)TH1細(xì)胞發(fā)育中的重要作用還是被證實(shí)了：通過敲除T-bet的小鼠對(duì)利什曼原蟲激發(fā)的靈敏性和對(duì)變態(tài)性氣管反應(yīng)的易感性能反映出來,。
T-bet如何誘導(dǎo)IFN-γ的表達(dá)仍是研究熱點(diǎn)。最近報(bào)道了T-bet和HLX之間的基因相互作用,。HLX基因似乎在TH1細(xì)胞發(fā)育中表達(dá),，雖然與T-bet相比它的表達(dá)誘導(dǎo)處于較低水平。HLX的轉(zhuǎn)錄似乎是T-bet活性作用的結(jié)果,。而且HLX蛋白似乎與T-bet蛋白相互作用,，共同介導(dǎo)了IFN-γ的表達(dá)。HLX在體內(nèi)的作用還未能研究清楚,，因?yàn)镠LX敲除的小鼠在胚胎發(fā)育期就死亡了,。
在初始T細(xì)胞中IFN-γ信號(hào)通路似乎通過STAT1介導(dǎo)誘導(dǎo)了T-bet的表達(dá)。雖然STAT1似乎是T-bet生成的主要因子,，但能夠活化STAT1的IFN-I好象并不能誘導(dǎo)T-bet轉(zhuǎn)錄,。T-bet蛋白是否能夠自活化T-bet基因的轉(zhuǎn)錄還不清楚。有證據(jù)顯示表位T-bet誘導(dǎo)T-bet的內(nèi)源表達(dá),，表明確實(shí)有自活化存在,；但是同時(shí)也觀察到自分泌的IFN-γ信號(hào)如缺失就會(huì)導(dǎo)致T-bet的內(nèi)源表達(dá)降低，說明同樣存在一個(gè)外分泌的機(jī)制,。由于現(xiàn)在研究還集中在細(xì)胞發(fā)育的早期階段,，很可能在稍晚的時(shí)間會(huì)出現(xiàn)從STAT依賴性通路向自激活通路的轉(zhuǎn)變。最后還發(fā)現(xiàn)STAT1缺陷的細(xì)胞能發(fā)育為TH1細(xì)胞,，可能是由于少量T-bet的表達(dá)不依賴于IFN-γ,，而TH1細(xì)胞在發(fā)育過程中對(duì)T-bet的依賴是條件性的。這后一種可能性是由于Lpr自身免疫病小鼠的CD4+T細(xì)胞在缺失T-bet的情況下仍能分泌出大量IFN-γ,，表明機(jī)體對(duì)T-bet的需要是有彈性的,。因此目前還不知道非STAT1依賴性的TH1細(xì)胞是起源于替代性的外界信號(hào)還是活化T細(xì)胞的自身特性。

IFN-γ編碼基因的急性轉(zhuǎn)錄
在最終分化的TH1細(xì)胞中,，IFN-γ重復(fù)序列的表達(dá)可通過兩條途徑發(fā)生--TCR結(jié)合或細(xì)胞因子（IL-12和IL-18）刺激,。IL-18能夠在分化的TH1細(xì)胞中促進(jìn)IFN-γ的生成，雖然它不能促進(jìn)自身生成,。IL-12和IL-18能夠在分化TH1細(xì)胞誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生而絲毫不依賴于TCR信號(hào),。由環(huán)孢素A（一種NF-AT抑制劑）誘導(dǎo)的IFN-γ產(chǎn)生比由TCR交聯(lián)誘導(dǎo)的IFN-γ生成其持續(xù)的時(shí)間更長，其對(duì)藥物的耐受力也更強(qiáng),，這表明細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的IFN-γ生成與NFAT途徑無關(guān),。體內(nèi)研究顯示IL-12和IL-18協(xié)同作用導(dǎo)致IFN-γ的最大產(chǎn)生。
IL-12和IL-18誘導(dǎo)的IFN-γ產(chǎn)生和對(duì)GADD家族蛋白GADD45β和GADD45γ表達(dá)的誘導(dǎo)有關(guān),。GADD45β的過度表達(dá)能增加IFN-γ的表達(dá),，而GADD45γ確實(shí)會(huì)降低IFN-γ的產(chǎn)生，從而抑制TH1細(xì)胞的發(fā)育,。IL-12和IL-18誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄細(xì)節(jié)還不清楚,。只知道IL-12和IL-18誘導(dǎo)的IFN-γ產(chǎn)生強(qiáng)烈依賴于STAT4,，因此TCR信號(hào)能夠激活I(lǐng)FN-γ生成--即使是在較低的水平如STAT4敲除的TH1細(xì)胞里。其它參與細(xì)胞因子誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生的因素--除了環(huán)孢素A敏感性的抗CD3+抗體誘導(dǎo)的IFN-γ產(chǎn)生之外--還不清楚,，雖然證據(jù)表明這些可能是p38MARK激酶敏感性的因素,。
其次，CD4+T細(xì)胞中細(xì)胞因子誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生的途徑也可能在其它細(xì)胞存在,。CD8+T細(xì)胞NK細(xì)胞在對(duì)細(xì)菌病原體反應(yīng)時(shí)IL-12和IL-18在IFN-γ的產(chǎn)生中也起著積極作用,。同樣，有一些間接證據(jù)表明體內(nèi)CD4+T細(xì)胞存在著激活旁路,。即使TH1反應(yīng)開始以后,，還有IL-12不斷產(chǎn)生以對(duì)抗某些實(shí)驗(yàn)性感染。這里有一個(gè)有趣的問題,，就是研究IL-12的產(chǎn)生對(duì)維持TH1細(xì)胞亞型以及促進(jìn)效應(yīng)分子IFN-γ的產(chǎn)生是不是必要的,。也許同最近的發(fā)現(xiàn)類似，IL-18的敲除使得對(duì)某些病原體的抵抗力下降--雖然IL-18在TH1細(xì)胞的發(fā)育中不占決定性地位,。因此,，在體內(nèi)TH1細(xì)胞反應(yīng)效應(yīng)相中TCR和細(xì)胞因子如何誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生仍是有待于進(jìn)一步研究,。

最近發(fā)現(xiàn)的TH1細(xì)胞促進(jìn)因子
最新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子IL-23是由IL-12的p40亞基和一條特異鏈p19(IL-23α)組成的,，與IL-12的p35亞基有關(guān)聯(lián)。IL-23與IL-12Rβ1相連,，但卻不是IL-12Rβ2,。它與一個(gè)特異性的受體亞基IL-23R反應(yīng)。據(jù)報(bào)道IL-23激活STAT4,，而且可能與IL-18配合同時(shí)作用于TH1細(xì)胞發(fā)育以及細(xì)胞因子誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生的急性轉(zhuǎn)錄,。然而，IL-23在TH1細(xì)胞發(fā)育早期的作用還不清楚,。IL-23除了作用于T細(xì)胞之外,，還作用于DC細(xì)胞，促進(jìn)這些抗原提呈細(xì)胞的刺激能力,。
最近報(bào)道的另一個(gè)細(xì)胞因子IL-27是由EBI3和p28（一個(gè)與IL-12p35相連的亞基）組成的,。IL-27由抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生。它能夠選擇性誘導(dǎo)初始T細(xì)胞的增殖,，與IL-12作用促進(jìn)IFN-γ產(chǎn)生,，而且是T細(xì)胞因子受體（TCCR）的配基。IL-27與TCCR在TH1細(xì)胞發(fā)育初期的作用尚不清楚,，但I(xiàn)L-27似乎與IL-12有協(xié)同作用,。

指令、選擇以及親代調(diào)控
許多以前的研究都支持圖1所示的TH細(xì)胞分化模型,。IL-4通過一系列中介分子將指令信號(hào)傳入T細(xì)胞核,。首先,，IL-4激活初始T細(xì)胞的STAT6，然后充分活化了的T細(xì)胞內(nèi)的磷酸化STAT6二聚體有效地提高GATA3的表達(dá),。有時(shí)候會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)錄自激活反饋以穩(wěn)定GATA3的表達(dá),。GATA3直接作用于某些細(xì)胞因子的啟動(dòng)子，如表達(dá)IL-5時(shí)的情況,；或者間接地通過重要的順式元件如IL-4,、IL-13編碼位點(diǎn)來作用于啟動(dòng)子或逆轉(zhuǎn)對(duì)轉(zhuǎn)錄的抑制。在這一模型中IL-4信號(hào)通路不對(duì)細(xì)胞生長或增殖提供任何信號(hào),，只是簡單地命令細(xì)胞"打開"TH2位點(diǎn)準(zhǔn)備表達(dá),。

細(xì)胞因子的作用可能是選擇而不是指令。研究過程中出現(xiàn)了許多有關(guān)模型的問題,。轉(zhuǎn)錄因子T-bet和GATA3在初始細(xì)胞中不存在,，而且它們的表達(dá)是由IL-12和IL-4分別誘導(dǎo)的。這就提出了一個(gè)問題,，即效應(yīng)T細(xì)胞系可能具有對(duì)特定細(xì)胞因子發(fā)生反應(yīng)的獨(dú)特能力,。有證據(jù)表明TH2細(xì)胞的發(fā)育通過IL-4轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)更加有效，而TH1細(xì)胞則選擇性地表達(dá)IL-12相關(guān)的信號(hào)通路,。因此,，某種細(xì)胞因子在T細(xì)胞群里刺激某種mRNA水平升高的能力必定有益于表達(dá)該種mRNA的T細(xì)胞的生長。
最近有人提出GFI1的表達(dá)可由T細(xì)胞的STAT6通路選擇性誘導(dǎo)并能促進(jìn)TH2細(xì)胞的克隆增殖,。這一結(jié)果為TH2細(xì)胞的發(fā)育提出了一個(gè)選擇性而非指令性的因素,。以前發(fā)現(xiàn)GATA3主要是影響TH2細(xì)胞因子的表達(dá)而不是影響細(xì)胞的生長，說明還存在一個(gè)指令效應(yīng),。然而,，GFI1似乎只能促進(jìn)同時(shí)表達(dá)了GATA3的TH2細(xì)胞的增殖，說明這是一個(gè)選擇性與指令性共同作用的模型,。目前尚不清楚TH2細(xì)胞發(fā)育中GATA3和GFI1是如何相互作用的,。不考慮STAT6對(duì)于TH2細(xì)胞發(fā)育的必要性，敲除STAT6的TH2細(xì)胞已在多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn),。在兩個(gè)病原體誘導(dǎo)的反應(yīng)體系中,，在無STAT6背景的TH2細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了減弱但能檢測(cè)到的TH2反應(yīng)。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敲除STAT6的T細(xì)胞通過逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)入GATA3表達(dá)以后誘導(dǎo)出GATA3的內(nèi)源表達(dá)并且觸發(fā)了完整的TH2細(xì)胞發(fā)育,。但是,，上述任何系統(tǒng)均未見GFI1表達(dá)。

除細(xì)胞因子以外的其它信號(hào)指令,。無論是指令模型還是選擇模型都不能完全清楚地解釋TH2細(xì)胞的發(fā)育,。敲除STAT6的小鼠能夠有低水平的TH2細(xì)胞發(fā)育這一有趣事實(shí)可能說明有某種內(nèi)在機(jī)制使得單個(gè)細(xì)胞在沒有指令信號(hào)的情況下產(chǎn)生不同的后續(xù)發(fā)展。但也可能有除了IL-4和STAT6之外的信號(hào)決定了TH2細(xì)胞的命運(yùn),。例如,，旁路信號(hào)可能在沒有STAT6的情況下直接誘導(dǎo)GATA3表達(dá),。有報(bào)道說CD28共刺激能增加GATA3的表達(dá)，同時(shí)NF-κB也被報(bào)道有相似效應(yīng),。雖然這些研究沒有說明在缺乏STAT6的情況上述因素的作用強(qiáng)度,，但可以推斷出強(qiáng)烈的CD28共刺激可以激活NF-κB，然后可以作為一種病理性的,，非STAT6依賴性的途徑促進(jìn)TH2細(xì)胞發(fā)育,。事實(shí)上一些DC細(xì)胞引起的TH1細(xì)胞或TH2細(xì)胞分化已經(jīng)被認(rèn)為在某些情況下是不依賴于細(xì)胞因子的。
由于GATA3具有轉(zhuǎn)錄自活化特性--即GATA3蛋白引起GATA3轉(zhuǎn)錄水平大大上調(diào),，這就有可能是IL-4起始的有效來源,。可以推測(cè)T細(xì)胞上的另一種CD28家族共刺激受體ICOS能夠調(diào)節(jié)GATA3的表達(dá),，因?yàn)镮COS信號(hào)通路與CD28信號(hào)通路有部分重疊而且可以促進(jìn)TH2細(xì)胞反應(yīng),。最后，LFA1-ICAM1通路據(jù)報(bào)道也可調(diào)節(jié)TH1細(xì)胞-TH2細(xì)胞平衡,，其中LFA1有利于TH1細(xì)胞發(fā)育--雖然未在STAT6缺失的背景下檢測(cè)過,。而DC細(xì)胞表達(dá)的ICAM1能夠影響LFA1連接的強(qiáng)度進(jìn)而改變TH1細(xì)胞-TH2細(xì)胞平衡。尚不清楚LFA1信號(hào)是如何與其它TH1細(xì)胞信號(hào)整合的,，但它可能是作用與一種非STAT6依賴性的途徑,。總之,，已發(fā)現(xiàn)幾種蛋白可以在不依賴STAT6的情況下直接影響GATA3的表達(dá),，還可能觸發(fā)GATA3的轉(zhuǎn)錄自激活,。這些蛋白可能被認(rèn)為是指令信號(hào),。

細(xì)胞增殖期間內(nèi)外信號(hào)的匯合。雖然存在著這么多潛在的指令性機(jī)制,，T細(xì)胞發(fā)育初期仍可能有一套程序機(jī)制,。一個(gè)關(guān)于TH細(xì)胞的發(fā)育趨勢(shì)的未解決的問題就是：究竟是初始T細(xì)胞自身轉(zhuǎn)變成了新的細(xì)胞呢，還是初始T細(xì)胞增殖然后產(chǎn)生的子代細(xì)胞成為了新細(xì)胞,。這一區(qū)別的重要之處在于一個(gè)抗原特異性的克隆型可能排他性地決定全部轉(zhuǎn)變?yōu)門H1細(xì)胞或TH2細(xì)胞,。如果分化在增生前發(fā)生，初始T細(xì)胞將被迫進(jìn)行排他性的二元選擇,。相反,，如果分化發(fā)生在增生期間或之后，初始T細(xì)胞就可以有許多具有不同分化方向的子細(xì)胞,。因此,，分化方向的獲得更可能是細(xì)胞的選擇性生長和存活或者對(duì)特定轉(zhuǎn)錄因子的抑制而不是來自于信號(hào)命令。
正如同存在無STAT6的TH2細(xì)胞一樣,，STAT4非依賴的TH1細(xì)胞也有報(bào)道,。有一個(gè)令人吃驚的發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了認(rèn)為STAT4是TH1細(xì)胞發(fā)育最上游因子的觀點(diǎn),，就是促進(jìn)TH2細(xì)胞發(fā)育的表位IL-12信號(hào)不能誘導(dǎo)對(duì)IFN-γ基因的轉(zhuǎn)錄能力。與細(xì)胞因子正選擇的觀點(diǎn)一致,，STAT6和STAT4都能夠介導(dǎo)淋巴結(jié)效應(yīng)細(xì)胞分離并移到外周器官,，這一過程可能是通過拮抗增殖抑制和淋巴歸巢分子。
而從負(fù)選擇的概念來看,，IL-12和IL-4則分別抑制GATA3和T-bet,。TGF-β則能同時(shí)抑制GATA3和T-bet?？梢酝茢郥-bet和GATA3缺省是初始T細(xì)胞的一項(xiàng)性質(zhì),。證據(jù)表明保護(hù)性細(xì)胞因子對(duì)T-bet和GATA3位點(diǎn)的抑制需要經(jīng)過細(xì)胞周期的S期，而不分化的細(xì)胞仍保持多能狀態(tài),。這種基因調(diào)控方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就是在T細(xì)胞分化出現(xiàn)的時(shí)候能夠產(chǎn)生一種變化的缺省狀態(tài),。
基因沉默、細(xì)胞周期抑制的需要及其必然結(jié)果--克隆TH細(xì)胞分化的能力,，可能給各種各樣的胞外信號(hào)提供了一個(gè)基礎(chǔ),，描述為高度多效性的結(jié)果。STAT6非依賴性的TH2細(xì)胞,、STAT4非依賴性的TH1細(xì)胞,、細(xì)胞因子和反式作用子的非選擇性轉(zhuǎn)錄以及組氨酸乙酰化的存在都與可能引起細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)性選擇或指令的內(nèi)部定型的程度相關(guān),。

外基因效應(yīng)--沉默是金
過去幾年中多條證據(jù)表示TH細(xì)胞分化中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)起著作用,。效應(yīng)細(xì)胞基因表達(dá)的誘導(dǎo)似乎與沉默染色質(zhì)的抑制有關(guān)。在哺乳動(dòng)物體內(nèi),，沉默可能包括外基因機(jī)制的預(yù)定作用（包括DNA甲基化）,，染色質(zhì)壓縮和異染色質(zhì)亞區(qū)域附近位點(diǎn)的轉(zhuǎn)座。這些機(jī)制中的某些情況是彼此高度依賴的,。如連接甲基化CpG的蛋白就能充當(dāng)組蛋白脫乙酰酶而且抑制染色質(zhì)重塑復(fù)合物,。相反，一些抑制染色質(zhì)和組蛋白重塑的蛋白質(zhì)最近也有報(bào)道可影響DNA甲基化的模式,。倍受關(guān)注的組蛋白代碼就被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄能力的一個(gè)決定因素,。正是由于基因活性與特定組蛋白翻譯后修飾的聯(lián)系才把與基因沉默相關(guān)的修飾區(qū)分開來。染色質(zhì)狀態(tài)（活躍或沉默）是如何獲得,、維持,、改變和繼承的，現(xiàn)在這正是一個(gè)研究熱點(diǎn),。
普遍認(rèn)為許多染色質(zhì)修飾在初始T細(xì)胞內(nèi)不存在,，而是伴隨著效應(yīng)細(xì)胞因子活性的獲得而產(chǎn)生。IL-4位點(diǎn)在TH2細(xì)胞中具有DNA酶超敏性，但在TH1細(xì)胞或初始T細(xì)胞中則沒有,。這一DNA-I酶超敏性的獲得叢基因上來說是GATA3表達(dá)的結(jié)果,。同樣，IL-4位點(diǎn)在特定調(diào)節(jié)區(qū)去甲基化,，但這還未能被證明是GATA3影響的直接后果,。還有，IFN-γ編碼基因在TH1細(xì)胞的內(nèi)含子中獲得核酶超敏性,，但在TH2細(xì)胞中就不會(huì),。超敏位點(diǎn)I的形成就是T-bet基因表達(dá)的結(jié)果。此后在分化期間這一基因區(qū)域去甲基化,。但還不清楚誰介導(dǎo)了這一作用,。最近有研究表明遺傳性許可的細(xì)胞因子位點(diǎn)由乙酰化的組蛋白標(biāo)記出來,，這是解壓縮染色質(zhì)的一個(gè)特性,。
基因沉默在TH細(xì)胞中的作用最近顯得更加復(fù)雜化了因?yàn)樽钚掳l(fā)現(xiàn)初始T細(xì)胞中未激活的細(xì)胞因子位點(diǎn)在最終阻止其激活的細(xì)胞系中可能變得更加沉默。運(yùn)用更加靈敏的技術(shù)可以顯示初始CD4+T細(xì)胞中效應(yīng)細(xì)胞因子基因的快速轉(zhuǎn)錄激活機(jī)器向非著絲粒亞區(qū)域的定位,。然而,，在分化TH1細(xì)胞和TH2細(xì)胞，"被阻止"的細(xì)胞因子位點(diǎn)似乎復(fù)位成為著絲粒并且顯示出重新開始CpG甲基化,。這些研究表明在激活早期非著絲粒位置的效應(yīng)細(xì)胞因子位點(diǎn)可能與DNA-I酶超敏位點(diǎn)的缺失,、超乙酰化組蛋白或CpG二核苷酸去甲基化相互沖突,，這可以表征初始T細(xì)胞中的效應(yīng)細(xì)胞因子位點(diǎn),。然而，不完全基因沉默的這一狀態(tài)可能單純地表示在細(xì)胞系限制性基因的調(diào)控中染色質(zhì)抑制有多種不同水平,。

位點(diǎn)是怎樣被抑制的
用DNA甲基化和組蛋白去乙酰酶的小分子抑制劑可以獲得初始T細(xì)胞內(nèi)沉默元件的功能證據(jù),，就是對(duì)細(xì)胞因子表達(dá)誘導(dǎo)的速率限制。而沉默元件的基因證據(jù)就是最近在小鼠實(shí)驗(yàn)中通過敲除T細(xì)胞中已有的甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt1來獲得的,。此外,，敲除Mbd2（編碼能替代抑制復(fù)合物的甲基-CpG結(jié)合蛋白）的小鼠也發(fā)現(xiàn)了對(duì)效應(yīng)細(xì)胞因子基因的表位表達(dá)。MBD2將基因沉默和DNA甲基化結(jié)合起來而且似乎設(shè)定了GATA3的閾值,。敲除MBD2能夠顯著升高GATA3依賴性或非依賴性的IL-4表達(dá)誘導(dǎo)的效率。事實(shí)上,，GATA3誘導(dǎo)IL-4表達(dá)的作用之一可能就是在染色質(zhì)的IL-4位點(diǎn)取代MBD2,，在基因及生化競爭上引入了兩個(gè)相對(duì)的調(diào)節(jié)子--起激活作用的GATA3和起沉默作用的MBD2。因此,，染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和組成就成為重要的調(diào)節(jié)原則,，雖然TH細(xì)胞如何發(fā)展出基因激活或沉默狀態(tài)還是一個(gè)飽受爭議的問題。
在IL-4位點(diǎn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多重要的調(diào)節(jié)性順式元件。在IL-4IL-13之間的保守非編碼序列CNS1已經(jīng)從轉(zhuǎn)入人TH2細(xì)胞因子基因群的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)敲除,，當(dāng)然小鼠自身的序列也已敲除,。兩種情況都導(dǎo)致了小鼠IL-4表達(dá)水平的降低。IL-4基因3'端的超敏位點(diǎn),，即V/VA也被敲除,，導(dǎo)致T細(xì)胞和被大細(xì)胞的IL-4表達(dá)缺陷。相反,，光敲除CNS1只擾亂T細(xì)胞表達(dá)IL-4,。所以，單位點(diǎn)的染色質(zhì)組成可能是細(xì)胞類型特異性的,。CNS1所包含的元件和IL-4第二內(nèi)含子似乎足以保證組織特異性的,、染色質(zhì)依賴性的、GATA3依賴性的基因誘導(dǎo),。IL-4基因3'端位點(diǎn)可能在促進(jìn)TH2細(xì)胞特異性活性中的作用同樣是多余的,。在CNS1和IL-4第二內(nèi)含子中均檢測(cè)到MBD2的結(jié)合。
GATA3誘導(dǎo)IL-4基因染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化,，這在以前被認(rèn)為是與TH2細(xì)胞特異性表達(dá)有關(guān)的,。除了改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)之外，GATA3還從基因上定位于TH2細(xì)胞IL-4位點(diǎn)獲得的組蛋白乙?；x擇性模式的上游,。同時(shí)，GATA3似乎能夠通過取代MBD2影響IL-4位點(diǎn)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu),。這似乎發(fā)生在轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)期間去甲基化之前,。隨后在分化時(shí)，TH2細(xì)胞內(nèi)的IL-4位點(diǎn)似乎發(fā)生了進(jìn)一步的去甲基化,。雖然這似乎并不是GATA3介導(dǎo)的近似反應(yīng),。
上述GATA3的作用使我們聯(lián)想到GATA4和HNF3β（一種在肝臟分化中對(duì)目的基因解壓縮的轉(zhuǎn)錄因子）。GATA3在誘導(dǎo)IL-4基因表達(dá)中的重要作用與它作為IL-4增強(qiáng)子保守轉(zhuǎn)錄因子和近端IL-5增強(qiáng)子反式作用子的作用正相反,。除了缺乏GATA3作為IL-4基因經(jīng)典反式作用子的證據(jù)之外,，另有證據(jù)表明T-bet可能同樣也會(huì)改變IFN-γ編碼基因上壓縮的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，而不是激活該基因近端增強(qiáng)子,。T-bet的優(yōu)勢(shì)負(fù)結(jié)構(gòu)能夠抑制初始T細(xì)胞成為TH1細(xì)胞,，但是對(duì)于完全分化了的TH1細(xì)胞的IFN-γ產(chǎn)生幾乎沒有影響。這表明T-bet可能不是IFN-γ增強(qiáng)子的經(jīng)典轉(zhuǎn)錄因子,。另有一個(gè)發(fā)現(xiàn)也說明了T-bet在CD8+T細(xì)胞的IFN-γ表達(dá)中沒有什么重要作用,。這一發(fā)現(xiàn)也暗示基因表達(dá)能力的誘導(dǎo)者可能和保持這種能力以及介導(dǎo)基因急性轉(zhuǎn)錄的因子不同。

往事的記憶
DNA甲基化似乎在IL-4和IFN-γ編碼位點(diǎn)的調(diào)節(jié)上有多種效果,。Dnmt1敲除小鼠的T細(xì)胞能產(chǎn)生大量的效應(yīng)細(xì)胞因子,。DNA甲基化可能在TH細(xì)胞分化的早期起著重要作用,，直接抑制結(jié)合或者作為基因沉默復(fù)合體的架子。IL-4位點(diǎn)的染色質(zhì)重塑和轉(zhuǎn)錄激活似乎促進(jìn)了該基因的去甲基化,。IFN-γ位點(diǎn)的情況也是一樣,。這些數(shù)據(jù)暗示在基因表達(dá)中甲基化介導(dǎo)的抑制能和甲基化重塑自身區(qū)分開來。
去甲基化似乎和位點(diǎn)上的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物成熟相關(guān)的,。去甲基化究竟是引起了轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的增加還是該狀態(tài)下的修飾,，目前還多有爭論。甲基的程序化消除,，如干擾甲基化的保持,，可能僅僅是淋巴細(xì)胞中標(biāo)志位點(diǎn)活性的一個(gè)簡便方法。IFN-γ和IL-4編碼基因活性的遺傳能力最終決定分化成為TH1細(xì)胞或TH2細(xì)胞,，它可能與CpG甲基化的丟失有關(guān),。事實(shí)上，T-bet和HLX結(jié)合后介導(dǎo)的IFN-γ編碼基因轉(zhuǎn)錄成熟似乎進(jìn)一步出現(xiàn)去甲基化,。相反,，IFN-γ編碼位點(diǎn)的去甲基化似乎主要與分化階段有關(guān)，其中負(fù)優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)的T-bet不再拮抗IFN-γ編碼基因的轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)重塑,。仍不確定在細(xì)胞因子位點(diǎn)去甲基化的過程中什么因素起最主要的作用,。

現(xiàn)有的研究成果
我們?cè)陉P(guān)于TH1細(xì)胞和TH2細(xì)胞分型的圖中又加入了許多新的因素。從很大程度上說,，在TH細(xì)胞激活期間與基因選擇性激活或抑制有關(guān)的細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄和外基因變化和一般器官或細(xì)胞特異性因素控制的過程相同,。以前關(guān)于是指令性還是選擇性模型的爭論現(xiàn)在可以平息了，因?yàn)門H2細(xì)胞的發(fā)育中兩種過程都被證明是有效的,。圖1中的初步模型現(xiàn)在已經(jīng)有了進(jìn)一步的修改,，要包括更多的控制因素。圖8代表了TH1細(xì)胞和TH2細(xì)胞發(fā)育的更新模型,，其中包括了許多最近發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄和信號(hào)信息,。
在TH1細(xì)胞發(fā)育的問題上，我們還是要強(qiáng)調(diào)先天免疫系統(tǒng)的重要作用,，這一點(diǎn)最初是在1993年提出來的,。但我們現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到IL-12和IFN-γ對(duì)TH1反應(yīng)都提供了重要信號(hào)。從病原體激活的NK細(xì)胞分離出來的IFN-γ能夠在T細(xì)胞通過STAT1信號(hào)通路初步激活的時(shí)候強(qiáng)烈地促進(jìn)T-bet的表達(dá),，而且在早期TH1細(xì)胞的定型過程中 T-bet的表達(dá)提高可通過重塑IFN-γ位點(diǎn)或促使IL-12受體表達(dá),。從病原體激活的巨嗜細(xì)胞或適度激活的DC細(xì)胞分離出來的IL-12能夠使T細(xì)胞擴(kuò)大IFN-γ的產(chǎn)生和促使IL-18受體表達(dá)（開啟IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生的替代通路）來起到作用。尚未解決的問題還有TH1細(xì)胞啟動(dòng)早期IL27和TCCR的作用機(jī)制,；T-bet的表達(dá)是否象GATA3那樣存在轉(zhuǎn)錄自激活以及IL-23在病原體介導(dǎo)抗自身免疫反應(yīng)中的作用,。總之,，TH1反應(yīng)首先是由病原體激活先天免疫系統(tǒng)后分離的活化信號(hào)驅(qū)動(dòng)的，而且只有這些信號(hào)的存在才能保持強(qiáng)烈的TH1反應(yīng)。從這一角度說,，只要去除了致病原,，其信號(hào)驅(qū)動(dòng)的IFN-γ高水平表達(dá)及其潛在的危險(xiǎn)后果就結(jié)束了。
對(duì)于TH2細(xì)胞發(fā)育而言,，仍然不清楚是否有活化先天免疫信號(hào)驅(qū)動(dòng)這一過程,。雖然一些可能的來源，如NKT細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞曾被考慮過,，但這似乎并不是必需的,。可能先天免疫系統(tǒng)激活的缺失移去了TH2細(xì)胞發(fā)育中IFN-γ和IL-12的抑制作用,，同時(shí)允許IL-4和GATA3對(duì)TH2細(xì)胞發(fā)育的正反饋?zhàn)饔?。由于某些?xì)胞向TH2方向發(fā)展與STAT6無關(guān)，可能一些替代信號(hào)如DC細(xì)胞表達(dá)的IL-6（IFN-β2）或B7H能夠觸發(fā)IL-4的起始產(chǎn)生,。但是,，這些替代性的刺激還沒有能夠證實(shí)。重要的是,，GATA3轉(zhuǎn)錄自身似乎與GATA3蛋白有關(guān),，在細(xì)胞水平提供了一個(gè)保持TH2方向的內(nèi)在信號(hào)。TH2方向確定以后,，GATA3影響數(shù)個(gè)下游基因,。不遠(yuǎn)的將來我們可能就能對(duì)這些效應(yīng)是如何發(fā)生的有一個(gè)更加清楚的認(rèn)識(shí)。

結(jié)論
人們期望體外TH細(xì)胞分化的研究能繼續(xù)揭示細(xì)胞如何產(chǎn)生不同命運(yùn)的問題,。體外系統(tǒng)提供了一個(gè)可靠的環(huán)境來促進(jìn)分化以及分析發(fā)育基因和基因表達(dá)的生化基礎(chǔ),。但是，我們?nèi)匀粦?yīng)該注意這些TH細(xì)胞亞群需要不同類型的效應(yīng)機(jī)制對(duì)抗病原體提供保護(hù)作用,。還需要進(jìn)一步的研究來分析體內(nèi)TH1細(xì)胞和TH2細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),。這些研究的首要內(nèi)容已經(jīng)以細(xì)胞因子-報(bào)告者-基因敲除小鼠的形式報(bào)告出來了，其中細(xì)胞因子基因未被擾亂,。體外分析已經(jīng)提供了細(xì)胞系定向中有關(guān)信號(hào)和因素的一些情況,，我們可能很快就會(huì)更多的了解整個(gè)病理過程--病原體反應(yīng)的每一步都在什么時(shí)候、什么地點(diǎn)發(fā)生的以及APCsT細(xì)胞從何處得到命令或選擇信號(hào),。

圖1 TH細(xì)胞分化的起始模型,。一個(gè)未被提呈抗原的TH細(xì)胞前體在IL-12或IL-4的分別影響下可成為TH1細(xì)胞或TH2細(xì)胞。TH1細(xì)胞表達(dá)T-bet并分泌IFN-γ,。TH2細(xì)胞表達(dá)GATA3并IL-4,。
圖2 誘導(dǎo)IL-4表達(dá)的途徑。初始TH細(xì)胞受到IL-4和抗原刺激后,，通過TCR上調(diào)GATA3的表達(dá),。GATA3誘導(dǎo)IL-4位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)變化,，這是完全分化的TH2細(xì)胞的特征。試驗(yàn)證據(jù)表明GATA3在IL-4急性表達(dá)中并不起主要作用,。反之,，TCR傳導(dǎo)的信號(hào)引起了IL-4的迅速表達(dá)。這一效應(yīng)的介導(dǎo)包括特異性（如c-MAF）和非特異性（如NFAT,、AP1）的轉(zhuǎn)錄因子,。NFAT即活性T細(xì)胞核因子。
圖3 誘導(dǎo)IFN-γ表達(dá)的途徑,。初始TH細(xì)胞在TH1細(xì)胞誘導(dǎo)環(huán)境下活化,，在TCR參與下接觸IFN-γ的信號(hào)通路，引起STAT1的活化,。STAT1誘導(dǎo)T-bet表達(dá),，T-bet再作用于這一模型誘導(dǎo)抑制的IFN-γ位點(diǎn)的重塑以及IL-12Rβ2表達(dá)。然后表達(dá)了IL-12和IL-18受體的TH1細(xì)胞有至少兩條通路可引起IFN-γ的急性表達(dá)--TCR信號(hào)通路和包括IL-12和IL-18的細(xì)胞因子信號(hào)通路,。TCR誘導(dǎo)的IFN-γ轉(zhuǎn)錄可以用藥物和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄分開--前者對(duì)環(huán)孢素A很敏感,，而后者是抵抗環(huán)孢素A的。每條信號(hào)通路都有不同的核因子介導(dǎo),。
圖4 TH2細(xì)胞發(fā)育的旁路途徑--在GATA3轉(zhuǎn)錄水平的整合,。體內(nèi)及體外均觀察到TH2細(xì)胞可以在沒有STAT6的條件下發(fā)育，表明對(duì)GATA3表達(dá)的誘導(dǎo)有替代途徑,。由于GATA3表達(dá)可通過轉(zhuǎn)錄自活化產(chǎn)生正反饋,，CD28和其它可能的受體通過NF-B產(chǎn)生的信號(hào)可以達(dá)到GATA3自活化和TH2細(xì)胞生成的閾值。強(qiáng)烈的共刺激（在沒有IL-12,、IFN-γ或LFA1抑制的條件下）可能提供TH2細(xì)胞發(fā)育的非STAT6途徑,。
圖5 細(xì)胞因子在分化中的作用模型。A.正選擇,。T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)了T-bet和GATA3的表達(dá),，T細(xì)胞分化。進(jìn)一步的分化更加促進(jìn)分化,，包括生長因子信號(hào)的選擇性反應(yīng),。IL-12能夠促進(jìn)表達(dá)了IL-12Rβ2亞基的細(xì)胞生長，反之IL-4促進(jìn)表達(dá)了GATA3的細(xì)胞生長,。B.負(fù)選擇,。細(xì)胞相互競爭生長因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，IL-12抑制GATA3而IL-4抑制T-bet,。TGF-β則兩者均抑制,。細(xì)胞因子的這些指令效應(yīng)有助于穩(wěn)定分化模式。
圖6 IL-4基因的有序抑制模型,。初始T細(xì)胞中的IL-4基因位點(diǎn)被連接甲基化DNA（MBD2）到抑制性染色質(zhì)（NURD）的分子有效抑制,。MBD2和NURD共同構(gòu)成MeCP1復(fù)合體,。抑制作用位點(diǎn)可能與重要的順式作用元件重合，例如IL-4-IL-13基因間區(qū)域（CNS1）,，IL-4的第二個(gè)內(nèi)含子和3'增強(qiáng)子（CNS2）,。位點(diǎn)激活有一個(gè)過程,。首先GATA3介導(dǎo)MBD2替換,，引起染色質(zhì)變化如組氨酸乙酰化同時(shí)伴隨著對(duì)IL-4轉(zhuǎn)錄的誘導(dǎo),。此后沿著細(xì)胞因子基因就發(fā)生了如CpG去甲基等外接表位變化,。CNS：保守非編碼序列。
圖7 TH1細(xì)胞誘導(dǎo)成熟階段模型,。設(shè)想TH1細(xì)胞發(fā)育的內(nèi)部調(diào)節(jié)是由T-bet觸發(fā)的,。T-bet誘導(dǎo)了IFN-γ位點(diǎn)的重塑以及IL-12Rβ2表達(dá)。然后T-bet誘導(dǎo)HLX表達(dá),，與T-bet共同作用介導(dǎo)IFN-γ基因的高水平轉(zhuǎn)錄,。接著IFN-γ基因去甲基化，此時(shí)其轉(zhuǎn)錄能力或許已不再嚴(yán)格依賴T-bet,。這就可以被認(rèn)為是分化效應(yīng)細(xì)胞的記憶,。推測(cè)最初的細(xì)胞分化發(fā)生在淋巴結(jié)里，而后幾個(gè)階段則發(fā)生在炎癥部位,。胞外信號(hào)是由IFN-γ提供的,，誘導(dǎo)T-bet表達(dá)和IL-12信號(hào)途徑，從而幫助TH1細(xì)胞分化并增強(qiáng)IFN-γ基因的轉(zhuǎn)錄,。
圖8 病原體,、先天免疫系統(tǒng)以及TH細(xì)胞發(fā)育之間的關(guān)系。A. TH1細(xì)胞發(fā)育是由先天免疫反應(yīng)信號(hào)擴(kuò)增的,。第一步是IFN-γ作用與STAT1,，與TCR信號(hào)一起顯著升高了初始T細(xì)胞內(nèi)T-bet的表達(dá)。這導(dǎo)致了IFN-γ編碼基因結(jié)構(gòu)改變到激活狀態(tài),，引起IL-12Rβ2表達(dá),。下一步，IL-12信號(hào)通過兩條途徑促使TH1細(xì)胞擴(kuò)增,。IL-12直接增加IFN-γ生成和IL-18受體表達(dá),，同時(shí)開啟了IFN-γ產(chǎn)生的替代通路--可能是在炎癥因子產(chǎn)生的時(shí)候。B. TH2細(xì)胞的發(fā)育是在外源IL-4反應(yīng)或先天免疫信號(hào)抑制缺失的情況下發(fā)生的,。在初始T細(xì)胞中,，GATA3的基礎(chǔ)表達(dá)很低，但足夠維持低水平的IL-4表達(dá),，如果不受到抑制的話就會(huì)導(dǎo)致TH2細(xì)胞發(fā)育的級(jí)聯(lián)反應(yīng),。而且,，CD28正調(diào)節(jié)和ICOS信號(hào)以及LFA1的抑制可能引起GATA3表達(dá)。所以,，DC細(xì)胞可以通過表達(dá)CD80/CD86,、PD1和ICAM1影響TH2細(xì)胞定型。