周 潔 譯

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所 （湖北 武漢,， 430030）

多細(xì)胞生物至少在細(xì)胞水平每天都需要面對死亡。細(xì)胞在分化和選擇過程中,，因?yàn)樗毫押湍p而死亡,，這同時也是正常細(xì)胞更新的機(jī)制,。細(xì)胞通常通過凋亡的機(jī)制死亡，所謂凋亡,，即由細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制調(diào)控的死亡過程,。但是在嚴(yán)重的傷害之后,，細(xì)胞可能發(fā)生壞死（一種被動的死亡，其結(jié)果為細(xì)胞溶解）,。在兩種情況下,，機(jī)體均能迅速清除死亡細(xì)胞，然而在機(jī)體內(nèi),，這一過程仍長期留有痕跡,。
細(xì)胞凋亡與壞死的基本差別在于形態(tài)學(xué)差異，而且壞死細(xì)胞引起炎癥反應(yīng),，而非凋亡細(xì)胞,。盡管壞死細(xì)胞如何觸發(fā)炎癥反應(yīng)尚不清楚，但這一特點(diǎn)與免疫應(yīng)答引起的組織破壞（以及可能隨之而來的損害性病理反應(yīng)）息息相關(guān),。相反,，凋亡常常被稱為"沉默性死亡"。凋亡的細(xì)胞往往被吞噬細(xì)胞處理,，吞噬細(xì)胞作用就是有效清除死亡的所有跡象,。然而，由于吞噬細(xì)胞作用方式具有多樣性,，這種死亡過程得以持續(xù),。

如圖：吞噬細(xì)胞（包括數(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）可以吞入和降解凋亡以及壞死細(xì)胞。細(xì)胞通過與吞噬細(xì)胞表面的磷酯酰絲氨酸受體（PSR）以及其他受體相接觸而發(fā)生凋亡,。凋亡和壞死之間的平衡由吞噬細(xì)胞的生物應(yīng)答決定,。
圖a：在病毒感染中，我們可以觀察到壞死發(fā)生以及致炎細(xì)胞因子的生成,。數(shù)突狀細(xì)胞消化感染的（凋亡）細(xì)胞,，通過MHC-1分子刺激病毒抗原肽（紅色園點(diǎn)）的表達(dá)。壞死細(xì)胞也與致炎細(xì)胞因子一同被消化,，這一過程誘導(dǎo)了樹突狀細(xì)胞協(xié)同刺激分子的表達(dá),。所有這些表面分子的表達(dá)皆可刺激T細(xì)胞活化以及免疫應(yīng)答。TCR,，T細(xì)胞受體,。
圖b：在普通組織更新的情況下，凋亡占主導(dǎo)地位,。巨噬細(xì)胞消化凋亡細(xì)胞,，刺激抗炎細(xì)胞因子的釋放，抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放,。樹突狀細(xì)胞表達(dá)內(nèi)吞凋亡細(xì)胞的肽鏈（澄色園點(diǎn)）,；然而，這一過程不誘導(dǎo)協(xié)同刺激分子的表達(dá)，同時T細(xì)胞對于表達(dá)的肽鏈（自身肽鏈）耐受,。

巨噬細(xì)胞（吞噬細(xì)胞的一種）識別和清除凋亡細(xì)胞過程,，由死亡細(xì)胞表面表達(dá)的膜相關(guān)標(biāo)志的改變介導(dǎo)。這些標(biāo)志選擇性的與吞噬細(xì)胞表面特異性受體相互作用,。末期凋亡的一種尋常特征就是磷脂酰絲氨酸脂類的暴露,，這一種脂類通常位于血漿膜內(nèi)小葉以及死亡細(xì)胞的外膜小葉。這就使死亡細(xì)胞至少可以被某些類型的吞噬細(xì)胞利捕捉吞噬,。
人們猜想,，磷脂酰絲氨酸--吞噬細(xì)胞表面特異性受體--介導(dǎo)這些過程，但是其他一些受體往往不能分辨磷脂酰絲氨酸和其他的脂類（而吞噬細(xì)胞則可以分辨）?，F(xiàn)在,，有研究證實(shí)活化的人類巨噬細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸受體可以選擇性介導(dǎo)吞噬吸收磷脂酰絲氨酸依賴的凋亡細(xì)胞。值得注意的是,，磷脂酰絲氨酸與其受體的相互作用可以觸發(fā)抗炎細(xì)胞因子的釋放（例如TGF－β）,，抑制炎癥介導(dǎo)因子的產(chǎn)生（例如TNF－α），同時在識別凋亡細(xì)胞和吸收凋亡細(xì)胞生理過程之間起到聯(lián)系作用,。
然而在脊椎動物中,，死亡細(xì)胞的生理性影響已經(jīng)超過了產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子。樹突狀細(xì)胞的功能可以被凋亡細(xì)胞和壞死細(xì)胞嚴(yán)重影響,。然而,，樹突狀細(xì)胞對這兩種刺激的應(yīng)答完全不同，這可能是免疫系統(tǒng)對外來抗原,，而非自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答的理論基礎(chǔ),。
樹突狀細(xì)胞可以吞噬降解靶細(xì)胞，例如,，凋亡細(xì)胞是普通組織磨損或撕裂形成的,，而壞死細(xì)胞由病毒感染導(dǎo)致（如圖）。蛋白質(zhì)降解生成的肽鏈,，以MHC復(fù)合體的方式在DC細(xì)胞表面表達(dá),。這些MHC－肽復(fù)合體形成T細(xì)胞表面抗原受體的配體，從而抗感染,。通過這種方式,，MHC－肽復(fù)合物調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性。
DC細(xì)胞消化壞死細(xì)胞的結(jié)果不僅是在細(xì)胞表面表達(dá)肽鏈,，而且活化DC表達(dá)協(xié)同刺激分子,，這對于T細(xì)胞活化以及誘導(dǎo)感染應(yīng)答是必要的。相反,，凋亡細(xì)胞不會觸發(fā)協(xié)同刺激分子的表達(dá),，即便他們在誘導(dǎo)凋亡之后碰到第二次壞死。沒有協(xié)同刺激分子，MHC－肽鏈復(fù)合體傾向于選擇性活化識別他們的T細(xì)胞,。
接納凋亡細(xì)胞的DC細(xì)胞處理死亡細(xì)胞表達(dá)的蛋白質(zhì)，并且移動肽鏈片斷到他們MNHC－1類分子,，后者隨后表達(dá)于細(xì)胞表面,，并可被T細(xì)胞識別。這一"交叉啟動"（cross priming）的過程通常只顯著出現(xiàn)于表達(dá)MHC-1類分子的細(xì)胞,。交叉啟動挑戰(zhàn)了普通免疫應(yīng)答誘導(dǎo)規(guī)則,，因?yàn)镈C表達(dá)的肽鏈來自于它消化的調(diào)亡細(xì)胞。
所有這些結(jié)果綜合起來,，解釋了免疫系統(tǒng)如何分辨自身和外來蛋白,。在普通細(xì)胞更新過程中，吞噬細(xì)胞（包括DC）吞噬調(diào)亡細(xì)胞,，并產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子（例如,，磷脂酰絲氨酸）。任何通過"交叉啟動"表達(dá)于MHC－1類分子的抗原性肽鏈將會無法刺激T細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答,，因?yàn)槿狈f(xié)同刺激訊號,。然而，MHC復(fù)合體（包括來自自身器官調(diào)亡細(xì)胞的自身抗原）將會選擇性活化調(diào)亡細(xì)胞,，確保針對這些自身抗原的免疫應(yīng)答不會發(fā)生,。所有潛在的低水平的炎癥反應(yīng)都能夠通過誘導(dǎo)炕炎細(xì)胞因子釋放而獲得緩沖，從而確保沒有免疫活化發(fā)生,。
然而,，如果發(fā)生了病毒感染，這種刺激將會大大不同,。作為廣泛壞死的結(jié)果,，感染細(xì)胞會通過細(xì)胞因子（例如IFN）有效的誘導(dǎo)炎癥應(yīng)答。在這些情況下,，MHC－1類分子相關(guān)抗原以及表達(dá)在DC細(xì)胞表面的抗原將會誘導(dǎo)壞死細(xì)胞（也就是自身抗原）以及病毒蛋白（也就是外來抗原）的肽鏈產(chǎn)生,。吞噬壞死細(xì)胞與釋放炎癥相關(guān)細(xì)胞因子作用同時作用，活化DC細(xì)胞,，依次刺激特異性T細(xì)胞（細(xì)胞毒效應(yīng)T細(xì)胞）的產(chǎn)生,。這些T細(xì)胞通常會破壞病毒感染的細(xì)胞。幸運(yùn)的是,，對于自身抗原的應(yīng)答并未發(fā)生,，這應(yīng)當(dāng)歸功于在普通細(xì)胞更新中的前"靜態(tài)過程"內(nèi)活化了潛在的應(yīng)答T細(xì)胞。因此,，調(diào)亡可能確保針對自身蛋白的不適當(dāng)炎癥應(yīng)答不會發(fā)生,。
研究表明，在免疫自穩(wěn)和感染之間的平衡，以及在誘導(dǎo)T細(xì)胞活化和耐受的平衡中,，吞噬調(diào)亡和壞死細(xì)胞可能有重要的關(guān)聯(lián)因素,。這一系列的機(jī)制確保了特異性免疫應(yīng)答在必要時起到有效作用。