欒好江 譯
美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 NIMH研究所
長(zhǎng)期的研究均表明DC能夠誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞(Naive T cell)增殖并分化為分泌細(xì)胞因子的效應(yīng)T細(xì)胞,。然而更仔細(xì)的觀察發(fā)現(xiàn)不同的DC亞群在免疫反應(yīng)中各有其獨(dú)特的作用,。隨著對(duì)DC分工認(rèn)識(shí)的進(jìn)展,，學(xué)者們意識(shí)到,，DC細(xì)胞亞群并不能夠完成每一項(xiàng)體外研究中發(fā)現(xiàn)的它們的功能。Allen (1)和Zhao (2)等的研究就是兩個(gè)典型的例證：與我們認(rèn)為的相反,，郎罕細(xì)胞（上皮中DC的主要亞群）在激活皮膚病毒感染引起的T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中并不起主要作用,。
130年前，Paul Langerhans在研究皮膚卓著的識(shí)別表皮刺激的功能時(shí),，發(fā)現(xiàn)了郎罕細(xì)胞--一群投射到表皮鱗狀上皮層的細(xì)胞（3）,。郎罕細(xì)胞來(lái)自骨髓，表達(dá)MHC II類分子,，具有強(qiáng)大的激活幼稚T細(xì)胞的作用（4）,。以前認(rèn)為，郎罕細(xì)胞能夠把表皮中的抗原轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴結(jié)并遞呈給幼稚T細(xì)胞,，并激活之,。有充分的證據(jù)支持郎罕細(xì)胞向淋巴結(jié)的遷移；但是,，很少有證據(jù)支持郎罕細(xì)胞能夠把微生物抗原從皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴結(jié)并激活抗原特異性的T細(xì)胞,。實(shí)際上，郎罕細(xì)胞在把注射到小鼠上皮中的顆?？乖D(zhuǎn)運(yùn)到淋巴結(jié)的作用可以忽略不計(jì)（5）,。Allen和Zhao等的研究把誘導(dǎo)抗病毒T細(xì)胞反應(yīng)的焦點(diǎn)從郎罕細(xì)胞轉(zhuǎn)移到表皮DC之上。
ZHAO等用HSV（單純皰疹病毒）陰道感染的小鼠模型表明,，陰道上皮中郎罕細(xì)胞與病毒特異性CD4+ T細(xì)胞的活化無(wú)關(guān)（2）,。而陰道固有層黏膜下DC（相當(dāng)于表皮DC）卻能夠攜帶上皮層中的病毒抗原到排流淋巴結(jié)并遞呈給CD4+T細(xì)胞,。而郎罕細(xì)胞卻轉(zhuǎn)移到陰道腔，在T細(xì)胞活化（prime）中似乎不起作用,，Allan等用皮膚HSV感染小鼠模型則對(duì)此提供了更有力的證據(jù)（1）,。從感染上皮排流淋巴結(jié)中分離的郎罕細(xì)胞不能活化（prime）HSV特異性的T細(xì)胞，但CD8alpha+亞群卻能完成這一功能,。他們還通過(guò)骨髓移植制造了嵌合型小鼠,，其皮膚中有能夠遞呈HSV的郎罕細(xì)胞和不能遞呈HSV的CD8alpha+細(xì)胞,。在此類嵌合型小鼠有活動(dòng)性HSV感染時(shí),，郎罕細(xì)胞在提內(nèi)并不能活化HSV特異性CD8alpha+細(xì)胞。
這些研究提出的首要問(wèn)題是：郎罕細(xì)胞在體內(nèi)的功能究竟是什么,？骨髓移植后無(wú)炎癥時(shí),，郎罕細(xì)胞穩(wěn)固得錨定在表皮中持續(xù)數(shù)月之久。紫外線照射引起明顯的炎癥時(shí),，郎罕細(xì)胞被循環(huán)中的前體細(xì)胞代替,，此過(guò)程在一定程度上依賴于它們表達(dá)的CCR2化學(xué)因子受體（6）。皮膚排流淋巴結(jié)中的有些DC可能來(lái)自淋巴循環(huán),。最近的研究表明郎罕細(xì)胞到達(dá)淋巴結(jié)中可停留數(shù)周之久（7）,。
最近ITANO等研究了DC亞群是如何與CD4+T細(xì)胞相互作用的（8）。他們測(cè)定了抗原向皮膚排流淋巴結(jié)的動(dòng)態(tài)遷移,。同時(shí),，他們還測(cè)量了MHC-肽復(fù)合物的生成以及多能、抗原特異性T淋巴細(xì)胞的激活,。他們以外地發(fā)現(xiàn)未被加工的抗原在接種后數(shù)小時(shí)內(nèi)就達(dá)到排流淋巴結(jié),，這一分布并不需要細(xì)胞的介導(dǎo)。更重要的是,，這些淋巴結(jié)中的DC能夠攝取處理抗原,，并激活抗原特異性的T細(xì)胞?？乖诙蛄馨徒Y(jié)的移動(dòng)在24小時(shí)之后,，由皮膚中表達(dá)高水平MHC的DC介導(dǎo)。盡管廣泛的T細(xì)胞增殖是由第一批抗原誘導(dǎo),，但完成CD4+ T細(xì)胞的分化需要皮膚DC的存在,。這一意外的發(fā)現(xiàn)使DC介導(dǎo)的T細(xì)胞活化更加復(fù)雜化：T細(xì)胞的完全分化可能需要TC與不同DC亞群的先后作用。此研究還提示：特定單一的激活測(cè)定（如T細(xì)胞增殖或細(xì)胞因子的生成）并不一定能夠有效的檢測(cè)到T細(xì)胞和DC亞群的相互作用,。
DC來(lái)自血液遷移到組織中的單核細(xì)胞,。循環(huán)中的單核細(xì)胞由大小和表型各異的細(xì)胞組成，包括不同亞群,，它們可能具有不同的遷移模式或分化為特定DC亞群的能力,。Geissman等發(fā)現(xiàn)表達(dá)CX3CR1受體的單核細(xì)胞為組織中巨噬細(xì)胞和DC的前體細(xì)胞,。而CX3CR-、CCR2+的單核細(xì)胞被遷移到炎癥區(qū)域（9）,。 對(duì)Listeria Monocytogens 細(xì)菌感染小鼠炎癥反應(yīng)的研究表明,，把單核細(xì)胞向感染脾臟的征集依賴于單核細(xì)胞上表達(dá)的CCR2受體（10）。在Listeria Monocytogens細(xì)菌感染的情況下,，征集的單核細(xì)胞分化成的DC亞群（Tip）能夠分泌腫瘤壞死因子并有誘導(dǎo)性的一氧化氮合成,。然而，抗原特異性的T細(xì)胞反應(yīng)的維持并不依賴于Tip DC亞群的存在,，提示這一亞群DC同淋巴細(xì)胞一樣,，并不參與傳統(tǒng)的幼稚T細(xì)胞的活化。
DC的特性包括：在MHC存在的情況下有效地遞呈抗原,、上調(diào)T細(xì)胞輔刺激因子的表達(dá)和活化幼稚T淋巴細(xì)胞,。鑒于有些DC亞群在免疫反應(yīng)中的重要作用，而T細(xì)胞活化并不依賴于某些DC亞群,，我們有理由提出這樣一個(gè)問(wèn)題：為什么所有的DC均表達(dá)高水平的MHC和輔刺激因子,？一種可能性就是特定的DC亞群只選擇性地活化特定的T細(xì)胞亞群，其必然結(jié)果就是這些DC并不影響其他T細(xì)胞亞群,。CD8alpha+ DC只活化CD8+ T細(xì)胞（11）,而CD8alpha- DC更傾向于活化CD4+ T細(xì)胞（12）等證據(jù)也支持DC功能的分工,。Allan和Zhao等的研究表明CD8alpha+ DC把病毒抗原遞呈給CD8alpha T細(xì)胞，而CD8alpha- DC卻把病毒抗原遞呈給CD4+ T細(xì)胞,。這些結(jié)果明確表明淋巴細(xì)胞在上皮感染時(shí)對(duì)CD4+或CD8+ T細(xì)胞的活化不起作用,。然而，我們還不能夠排除淋巴細(xì)胞在激活其他T細(xì)胞亞群（如調(diào)節(jié)T細(xì)胞）或激活更傳統(tǒng)的T細(xì)胞分化中的作用,。無(wú)疑地,，Langerhans將非常高興的發(fā)現(xiàn)，他第一次描述表皮細(xì)胞130多年后,，仍然有些東西需要我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>
DC subsets guide T cell fate. Two models of how DC subsets direct differentiation of T cells into effector cells. (A) The progression of naïve T cells toward fully differentiated effector cells is guided sequentially by different subsets of DCs. The absence of a particular DC subset affects acquisition of a certain effector phenotype without necessarily affecting the priming and proliferation of naïve T cells. (B) Alternatively, each DC subset may participate uniquely in the priming of a T cell subpopulation, which differentiates and acquires one specific set of effector functions. In this case, absence of a particular DC subset prevents priming and differentiation of the corresponding effector T cell population.
圖1 DC亞群操縱T細(xì)胞的命運(yùn)
DC亞群如何指導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)育成效應(yīng)細(xì)胞的兩種模式,。(A) 幼稚T細(xì)胞完全發(fā)育成效應(yīng)細(xì)胞是被不同亞群DC操縱的。一個(gè)特殊DC亞群的缺乏影響一定效應(yīng)者表型的獲得,，而不影響幼稚T細(xì)胞的增殖和活化,。 (B) 另外，每個(gè)DC亞群可以僅參與一個(gè)T細(xì)胞亞群的活化,，分化和獲得一項(xiàng)效應(yīng)功能,。在這種情形下，一特殊DC亞群的缺乏就防止相應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞的活化和分化,。
----------------------------------
References
1. R. S. Allan et al., Science 301, 1925 (2003).
2. X. Zhao et al., J. Exp. Med. 197, 153 (2003)
3. P. Langerhans, Arch. Pathol. Anat. 44, 325 (1868).
4. G. Schuler, R. M. Steinman, J. Exp. Med. 161, 526 (1985)
5. G. J. Randolph et al., Immunity 11, 753 (1999)
6. M. Merad et al., Nature Immunol. 3, 1135 (2002)
7. S. Garg et al., Nature Immunol. 4, 907 (2003)
8. A. A. Itano et al., Immunity 19, 47 (2003)
9. F. Geissmann et al., Immunity 19, 71 (2003)
10. N. V. Serbina et al., Immunity 19, 59 (2003)
11. J. M. den Haan et al., J. Exp. Med. 192, 1685 (2000)
12. J. L. Pooley et al., J. Immunol. 166, 5327 (2001)
