欒好江 譯
美國國立衛(wèi)生研究院 NIMH研究所
長期的研究均表明DC能夠誘導幼稚T細胞(Naive T cell)增殖并分化為分泌細胞因子的效應T細胞,。然而更仔細的觀察發(fā)現(xiàn)不同的DC亞群在免疫反應中各有其獨特的作用,。隨著對DC分工認識的進展,，學者們意識到,，DC細胞亞群并不能夠完成每一項體外研究中發(fā)現(xiàn)的它們的功能,。Allen (1)和Zhao (2)等的研究就是兩個典型的例證：與我們認為的相反，郎罕細胞（上皮中DC的主要亞群）在激活皮膚病毒感染引起的T細胞介導的免疫反應中并不起主要作用,。
130年前,，Paul Langerhans在研究皮膚卓著的識別表皮刺激的功能時，發(fā)現(xiàn)了郎罕細胞--一群投射到表皮鱗狀上皮層的細胞（3）,。郎罕細胞來自骨髓,，表達MHC II類分子，具有強大的激活幼稚T細胞的作用（4）,。以前認為,，郎罕細胞能夠把表皮中的抗原轉運到淋巴結并遞呈給幼稚T細胞，并激活之,。有充分的證據(jù)支持郎罕細胞向淋巴結的遷移,；但是，很少有證據(jù)支持郎罕細胞能夠把微生物抗原從皮膚轉運到淋巴結并激活抗原特異性的T細胞,。實際上,，郎罕細胞在把注射到小鼠上皮中的顆粒抗原轉運到淋巴結的作用可以忽略不計（5）,。Allen和Zhao等的研究把誘導抗病毒T細胞反應的焦點從郎罕細胞轉移到表皮DC之上,。
ZHAO等用HSV（單純皰疹病毒）陰道感染的小鼠模型表明，陰道上皮中郎罕細胞與病毒特異性CD4+ T細胞的活化無關（2）,。而陰道固有層黏膜下DC（相當于表皮DC）卻能夠攜帶上皮層中的病毒抗原到排流淋巴結并遞呈給CD4+T細胞,。而郎罕細胞卻轉移到陰道腔，在T細胞活化（prime）中似乎不起作用,，Allan等用皮膚HSV感染小鼠模型則對此提供了更有力的證據(jù)（1）,。從感染上皮排流淋巴結中分離的郎罕細胞不能活化（prime）HSV特異性的T細胞,，但CD8alpha+亞群卻能完成這一功能。他們還通過骨髓移植制造了嵌合型小鼠,，其皮膚中有能夠遞呈HSV的郎罕細胞和不能遞呈HSV的CD8alpha+細胞,。在此類嵌合型小鼠有活動性HSV感染時，郎罕細胞在提內并不能活化HSV特異性CD8alpha+細胞,。
這些研究提出的首要問題是：郎罕細胞在體內的功能究竟是什么,？骨髓移植后無炎癥時，郎罕細胞穩(wěn)固得錨定在表皮中持續(xù)數(shù)月之久,。紫外線照射引起明顯的炎癥時,，郎罕細胞被循環(huán)中的前體細胞代替，此過程在一定程度上依賴于它們表達的CCR2化學因子受體（6）,。皮膚排流淋巴結中的有些DC可能來自淋巴循環(huán),。最近的研究表明郎罕細胞到達淋巴結中可停留數(shù)周之久（7）。
最近ITANO等研究了DC亞群是如何與CD4+T細胞相互作用的（8）,。他們測定了抗原向皮膚排流淋巴結的動態(tài)遷移,。同時，他們還測量了MHC-肽復合物的生成以及多能,、抗原特異性T淋巴細胞的激活,。他們以外地發(fā)現(xiàn)未被加工的抗原在接種后數(shù)小時內就達到排流淋巴結，這一分布并不需要細胞的介導,。更重要的是,，這些淋巴結中的DC能夠攝取處理抗原，并激活抗原特異性的T細胞,?？乖诙蛄馨徒Y的移動在24小時之后，由皮膚中表達高水平MHC的DC介導,。盡管廣泛的T細胞增殖是由第一批抗原誘導,，但完成CD4+ T細胞的分化需要皮膚DC的存在。這一意外的發(fā)現(xiàn)使DC介導的T細胞活化更加復雜化：T細胞的完全分化可能需要TC與不同DC亞群的先后作用,。此研究還提示：特定單一的激活測定（如T細胞增殖或細胞因子的生成）并不一定能夠有效的檢測到T細胞和DC亞群的相互作用,。
DC來自血液遷移到組織中的單核細胞。循環(huán)中的單核細胞由大小和表型各異的細胞組成,，包括不同亞群,，它們可能具有不同的遷移模式或分化為特定DC亞群的能力。Geissman等發(fā)現(xiàn)表達CX3CR1受體的單核細胞為組織中巨噬細胞和DC的前體細胞,。而CX3CR-,、CCR2+的單核細胞被遷移到炎癥區(qū)域（9）。 對Listeria Monocytogens 細菌感染小鼠炎癥反應的研究表明,，把單核細胞向感染脾臟的征集依賴于單核細胞上表達的CCR2受體（10）,。在Listeria Monocytogens細菌感染的情況下,，征集的單核細胞分化成的DC亞群（Tip）能夠分泌腫瘤壞死因子并有誘導性的一氧化氮合成。然而,，抗原特異性的T細胞反應的維持并不依賴于Tip DC亞群的存在,，提示這一亞群DC同淋巴細胞一樣，并不參與傳統(tǒng)的幼稚T細胞的活化,。
DC的特性包括：在MHC存在的情況下有效地遞呈抗原,、上調T細胞輔刺激因子的表達和活化幼稚T淋巴細胞。鑒于有些DC亞群在免疫反應中的重要作用,，而T細胞活化并不依賴于某些DC亞群,，我們有理由提出這樣一個問題：為什么所有的DC均表達高水平的MHC和輔刺激因子？一種可能性就是特定的DC亞群只選擇性地活化特定的T細胞亞群,，其必然結果就是這些DC并不影響其他T細胞亞群,。CD8alpha+ DC只活化CD8+ T細胞（11）,而CD8alpha- DC更傾向于活化CD4+ T細胞（12）等證據(jù)也支持DC功能的分工。Allan和Zhao等的研究表明CD8alpha+ DC把病毒抗原遞呈給CD8alpha T細胞,，而CD8alpha- DC卻把病毒抗原遞呈給CD4+ T細胞,。這些結果明確表明淋巴細胞在上皮感染時對CD4+或CD8+ T細胞的活化不起作用。然而,，我們還不能夠排除淋巴細胞在激活其他T細胞亞群（如調節(jié)T細胞）或激活更傳統(tǒng)的T細胞分化中的作用。無疑地,，Langerhans將非常高興的發(fā)現(xiàn),，他第一次描述表皮細胞130多年后，仍然有些東西需要我們去探索,。
DC subsets guide T cell fate. Two models of how DC subsets direct differentiation of T cells into effector cells. (A) The progression of naïve T cells toward fully differentiated effector cells is guided sequentially by different subsets of DCs. The absence of a particular DC subset affects acquisition of a certain effector phenotype without necessarily affecting the priming and proliferation of naïve T cells. (B) Alternatively, each DC subset may participate uniquely in the priming of a T cell subpopulation, which differentiates and acquires one specific set of effector functions. In this case, absence of a particular DC subset prevents priming and differentiation of the corresponding effector T cell population.
圖1 DC亞群操縱T細胞的命運
DC亞群如何指導T細胞發(fā)育成效應細胞的兩種模式,。(A) 幼稚T細胞完全發(fā)育成效應細胞是被不同亞群DC操縱的。一個特殊DC亞群的缺乏影響一定效應者表型的獲得,，而不影響幼稚T細胞的增殖和活化,。 (B) 另外，每個DC亞群可以僅參與一個T細胞亞群的活化,，分化和獲得一項效應功能,。在這種情形下，一特殊DC亞群的缺乏就防止相應效應T細胞的活化和分化,。
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References
1. R. S. Allan et al., Science 301, 1925 (2003).
2. X. Zhao et al., J. Exp. Med. 197, 153 (2003)
3. P. Langerhans, Arch. Pathol. Anat. 44, 325 (1868).
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6. M. Merad et al., Nature Immunol. 3, 1135 (2002)
7. S. Garg et al., Nature Immunol. 4, 907 (2003)
8. A. A. Itano et al., Immunity 19, 47 (2003)
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