華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系 袁曉梅 曹利民 譯
二十多年以來(lái),，MIF一直被認(rèn)為是一個(gè)神秘的細(xì)胞因子,。近幾年來(lái),，MIF被認(rèn)為是充當(dāng)固有性免疫中樞的調(diào)節(jié)因子這樣一個(gè)重要的角色,。MIF是宿主抗微生物防衛(wèi)系統(tǒng)和應(yīng)激反應(yīng)中不可缺少的成員,，而抗微生物防衛(wèi)系統(tǒng)和應(yīng)激反應(yīng)可激發(fā)免疫細(xì)胞炎癥反應(yīng)前的功能,。越來(lái)越多的文獻(xiàn)表明,，MIF涉及敗血癥、炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制,。這些都顯示了在未來(lái),，以MIF為方向的治療可能為人類(lèi)疾病提供新的治療機(jī)會(huì)。
感知和清除入侵微生物是一切生物生存所必須的,。遺傳性缺陷導(dǎo)致的區(qū)分自己和非己的失敗,，于其所致的使易感個(gè)體傾向于無(wú)限制的微生物入侵和嚴(yán)重的感染一樣嚴(yán)重危及生命。天然的宿主抗微生物防衛(wèi)由固有性免疫系統(tǒng)介導(dǎo)--免疫系統(tǒng)兩種類(lèi)型中最原始的,。固有性免疫系統(tǒng)中的哨兵細(xì)胞首先執(zhí)行偵察病原體的任務(wù),，例如分布在體表屏障組織的巨噬細(xì)胞,、樹(shù)突狀細(xì)胞，然后依靠循環(huán)中的粒細(xì)胞和單核細(xì)胞迅速招募到感染部粒細(xì)胞和單核細(xì)胞迅速招募到感染部甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）激活途徑以及急性期蛋白,、胚系編碼模式識(shí)別受體（如CD14,、TLRs）等相互協(xié)調(diào)。保存的微生物分子基序,，眾所周知的病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）結(jié)合到上述這些受體,，則激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和免疫基因的轉(zhuǎn)錄，結(jié)果將導(dǎo)致大量免疫調(diào)節(jié)分子釋放到細(xì)胞外環(huán)境和協(xié)同刺激分子在細(xì)胞表面的表達(dá),。在這些效應(yīng)分子中,，細(xì)胞因子發(fā)揮最基本的作用。它們啟動(dòng)宿主炎癥反應(yīng),，協(xié)調(diào)細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答,，在數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)只內(nèi)，或者清除或者包圍入侵的病原體,。在編碼細(xì)胞因子或細(xì)胞因子受體的基因突變或缺失的動(dòng)物,，對(duì)感染易感性增加，這為支持細(xì)胞因子或細(xì)胞因子受體依賴(lài)的信號(hào)途徑調(diào)節(jié)宿主抗微生物防衛(wèi)反應(yīng)發(fā)揮重要作用提供了有力的證據(jù),。然而在敗血癥或感染性休克的病人中,，不良調(diào)節(jié)產(chǎn)生的炎癥前介導(dǎo)因子可能同樣危及生命，表明細(xì)胞因子產(chǎn)生應(yīng)受到嚴(yán)格的調(diào)節(jié),。
早在四十年前在遲發(fā)型超敏反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn),，MIF是最早被識(shí)別的細(xì)胞因子之一。然而MIF確切的生物學(xué)活性一直都不清楚,，一直到1989年人MIF互補(bǔ)DNA的克隆,。在1991年，為尋找新的炎癥調(diào)節(jié)因子而導(dǎo)致了MIF的重新發(fā)現(xiàn),。MIF與激素相似,，當(dāng)垂體前葉細(xì)胞暴露于內(nèi)毒素脂多糖（LPS）后，就會(huì)釋放MIF分子,。這個(gè)有趣的報(bào)道顯示MIF是聯(lián)系內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的中介因子,。1999年誕生的Mif基因剔除小鼠，報(bào)導(dǎo)其正常并無(wú)明顯缺陷,。在這篇文章,，我們考察MIF的主要特性和生物學(xué)行為，研究重點(diǎn)放在最新形成的概念--MIF作為固有性免疫和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子發(fā)揮中樞性的作用和MIF可為治療敗血癥和其它炎癥性疾病帶來(lái)新的發(fā)展,。
MIF基因和蛋白的結(jié)構(gòu)
在人類(lèi)基因組中,，只有一個(gè)MIF基因位于22號(hào)染色體長(zhǎng)臂（22q11.2）和小鼠10號(hào)染色體Mif基因部分同線保守。在小鼠基因組中至少發(fā)現(xiàn)有9個(gè)假基因,。在人類(lèi)基因組中尋找MIF的同源基因,，顯示D-多巴色素互變異構(gòu)酶（DDT）基因是唯一和MIF同源的 ,。這兩個(gè)基因都位于22號(hào)染色體，距離較近,。有理由推測(cè),，MIF和DDT基因是同一個(gè)原始基因的拷貝，在不斷進(jìn)化中,，演變成或具有不同生物學(xué)功能,。兩種MIF基因的多態(tài)性同人類(lèi)疾病有關(guān)。一種是在5ˊ側(cè)翼區(qū)單核苷酸突變（在---173處G→C）和全身發(fā)作型幼年期關(guān)節(jié)炎有關(guān),。另一種多態(tài)性CATT四核苷酸在-794處重復(fù),，一部分病人比較嚴(yán)重的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與此有關(guān)聯(lián)。
在人類(lèi),、小鼠,、大鼠各種種系中發(fā)現(xiàn)，單個(gè)MIF信使RNA約0.8Kb,。它編碼114個(gè)氨基酸組成的無(wú)糖基化的分子量為12.5KD的蛋白質(zhì),。所有哺乳類(lèi)動(dòng)物的MIF基因（包括人、大鼠,、小鼠,、牛）大約有90％的同源性。MIF也就是糖基化抑制因子（GIF）,，報(bào)道稱(chēng),，它能抑制IgE的合成，并且它具有特異性抗原抑制因子的活性,。令人驚奇的是,，MIF并不屬于任何一個(gè)細(xì)胞因子超家族。哺乳動(dòng)物MIF同樣也和有顎,、無(wú)顎的魚(yú)類(lèi),，蜱，寄生蟲(chóng),，某些植物和藍(lán)細(xì)菌等有同源性,。物種間MIF的保守性顯示了MIF可能有重要的生物學(xué)功能。
人和大鼠MIFX射線晶體結(jié)構(gòu)顯示,，它是一個(gè)同三聚體，它的三維立體構(gòu)象與草酰乙酸丁烯酸酯互變異構(gòu)酶,，5－羧甲基－2羥基粘康酸酯酶,，分支酸變位酶相似。MIF可以介導(dǎo)DTT,苯丙酮酸烯醇酮異構(gòu)酶以及硫醇蛋白氧化還原酶類(lèi)活性,。氨基端的脯氨酸殘基對(duì)接觸反應(yīng)活性很重要,。然而,，MIF的功能性酶活性是否是它生物學(xué)功能所必需的這一點(diǎn)還尚未清楚，可能MIF的酶活性是MIF,、DDT基因的原始基因殘留的功能,。然而，例如氨基端脯氨酸殘基進(jìn)化過(guò)程中保留這種情況并不支持上述的假說(shuō),。
MIF的表達(dá)形式 首先,，免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞是產(chǎn)生細(xì)胞源性MIF的主要細(xì)胞，然而單核細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞,、血液中的樹(shù)突狀細(xì)胞、B細(xì)胞,、中性粒細(xì)胞,、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞,、嗜堿性粒細(xì)胞也表達(dá)MIF,。和大多數(shù)細(xì)胞因子相比，MIF組成型表達(dá)并貯存在細(xì)胞內(nèi)池中,，因此并不需要在分泌前重新合成蛋白,。和IL-1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等相似,，MIF在氨基端缺少領(lǐng)頭序列,，表明它是經(jīng)非傳統(tǒng)型蛋白分泌途徑從細(xì)胞釋放的。除了免疫系統(tǒng),，MIF的組織分布很廣,。值得注意的是，細(xì)胞或是組織表達(dá)MIF,，如肺,、皮膚上皮層、胃腸道,、泌尿生殖道,，和宿主自然環(huán)境直接相關(guān)。MIF的另一個(gè)與眾不同的性質(zhì)是,，一些內(nèi)分泌系統(tǒng)的組織可以高水平表達(dá),，特別是那些和應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的器官，如下丘腦,、垂體,、腎上腺。
MIF的行為方式
MIF受體 細(xì)胞因子通過(guò)與靶細(xì)胞表達(dá)的相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮作用，從而激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,，基因轉(zhuǎn)錄以及下游效應(yīng)分子的表達(dá),。支持MIF行為方式是通過(guò)與一個(gè)典型細(xì)胞因子受體相互作用而介導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)MIF能激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ERK1）∕ERK2--有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPKs）家族的成員,。有報(bào)導(dǎo),，MIF能和CD74細(xì)胞外域結(jié)合，CD74為MHCⅡ類(lèi)相關(guān)恒定鏈（Ⅱ型膜分子）,。ERK1∕ERK2的激活,，細(xì)胞增殖，PGE2的產(chǎn)生需要CD74的參與,，MIF才能發(fā)揮活性,。不管CD74是繼MIF受體之后要長(zhǎng)期探索的，還是它是一個(gè)剪短的分子涉及提呈MIF給至今未證實(shí)的受體,，這些在目前都不清楚,。CD74的細(xì)胞內(nèi)域并不含有和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用的基本結(jié)構(gòu)這將支持后者的可能性。
MIF激活ERK1∕ERK2信號(hào) 對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)事件和MIF刺激靜止的成纖維細(xì)胞增殖的研究表明,，MIF誘導(dǎo)快速（約30分鐘）和持續(xù)的（超過(guò)24小時(shí)）磷酸化和ERK1∕ERK2－MAPK途徑的活化和細(xì)胞的增殖,。MIF誘導(dǎo)的ERK1∕ERK2活化是蛋白激酶A(PKA)依賴(lài)的，并且和細(xì)胞質(zhì)磷脂酶A2(PLA2)酶活性增加有關(guān),。PLA2是活化炎癥前串聯(lián)反應(yīng)重要的細(xì)胞內(nèi)聯(lián)系者,。首先它使花生四烯酸生成，然后前列腺素(PGs)和白三烯（LTs）的生成,。PLA2同時(shí)也是糖皮質(zhì)激素抗炎效應(yīng)針對(duì)的靶子,。ERK1∕ERK2介導(dǎo)的PLA2誘導(dǎo)作用也是MIF能夠躲避類(lèi)固醇類(lèi)激素免疫抑制效應(yīng)的一個(gè)機(jī)制,。
MIF上調(diào)TLR4的表達(dá) 巨噬細(xì)胞組成型表達(dá)一種細(xì)胞因子并不尋常,，引起興趣,，由此提出這樣一個(gè)問(wèn)題：即MIF高基線水平的表達(dá)對(duì)巨噬細(xì)胞有什么好處呢？對(duì)轉(zhuǎn)染反義MIF結(jié)構(gòu)的巨噬細(xì)胞和從Mif基因缺失小鼠分離的巨噬細(xì)胞的研究給上述問(wèn)題提供了答案,。實(shí)際上,，TLR4表達(dá)下調(diào)而使細(xì)胞因子生成減少時(shí)，發(fā)現(xiàn)Mif缺失的巨噬細(xì)胞對(duì)LPS和Gˉ細(xì)菌低反應(yīng),，但并不涉及對(duì)其它刺激低反應(yīng),。TLR4－LPS受體復(fù)合物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。MIF上調(diào)TLR4的表達(dá)是通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的ETS家族作用而實(shí)現(xiàn)的,。ETS家族包括PU.1,，它對(duì)小鼠Tlr4基因的轉(zhuǎn)錄很重要。因此,，MIF促進(jìn)了對(duì)含內(nèi)毒素細(xì)菌的偵察,，使位于宿主抗微生物防衛(wèi)系統(tǒng)第一線的細(xì)胞,，如巨噬細(xì)胞，能迅速對(duì)入侵的微生物起反應(yīng),。炎癥前細(xì)胞因子的快速生成對(duì)于宿主防衛(wèi)反應(yīng)的產(chǎn)生是絕對(duì)重要的。與此相一致的是,，最近報(bào)導(dǎo),，Mif缺失小鼠不能控制胞內(nèi)菌（鼠傷寒沙門(mén)菌）的生長(zhǎng)，對(duì)感染無(wú)能為力,。Mif缺失小鼠易感性的逐漸增加而致感染和血漿水平細(xì)胞因子如TNF,、IL-12、IFN減少有關(guān),，但和NO無(wú)關(guān),，且與野生型小鼠相比，細(xì)菌數(shù)量較多,。這表明MIF促進(jìn)TH1細(xì)胞對(duì)鼠傷寒沙門(mén)菌的保護(hù)性免疫應(yīng)答,。綜上所述，這些資料為與外環(huán)境緊密接觸的表皮屏障細(xì)胞與組織組成型表達(dá)MIF提供了合理性依據(jù),，而且也提供了Mif缺失小鼠對(duì)致死性?xún)?nèi)毒素血癥抵抗的機(jī)制,。
MIF抑制p53活性 原始的腫瘤和眾多腫瘤細(xì)胞高水平表達(dá)MIF。最近報(bào)道顯示MIF作為p53介導(dǎo)生長(zhǎng)抑制和凋亡的負(fù)性調(diào)節(jié)因子的功能,。這給MIF,，炎癥，細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)生之間提供了有趣的關(guān)聯(lián),。根據(jù)這份資料,，報(bào)導(dǎo)稱(chēng)，和野生型細(xì)胞相比,，在LPS攻擊后,，MIF缺失巨噬細(xì)胞炎癥前的功能（指TNF、IL-1β,、PGE2的生成）和生存能力將降低,。盡管，MIF缺失巨噬細(xì)胞和野生型巨噬細(xì)胞生成相同水平NO,。NO被認(rèn)為是LPS刺激MIF缺失巨噬細(xì)胞逐漸凋亡的重要介導(dǎo)因子,。實(shí)際上，發(fā)現(xiàn)MIF能抑制NO誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)p53的積聚,，因此也就抑制了p53介導(dǎo)的凋亡,。MIF對(duì)p53的抑制需要一系列ERK1∕ERK2、PLA2,、環(huán)加氧酶2（COX2）,、PGE2的活化,。與這些結(jié)果相一致的是MIF被報(bào)導(dǎo)稱(chēng)，與E2F-p53途徑交互作用來(lái)維持正常和惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),。因此上調(diào)TLR4的表達(dá)和維持細(xì)胞存活是MIF促進(jìn)炎癥前固有性免疫應(yīng)答的兩個(gè)機(jī)制,。
MIF抑制JAB1活性 運(yùn)用酵母雙雜交系統(tǒng)，可以看到MIF與JUN-活化結(jié)合域蛋白1（JAB1）或者叫作CSN5蛋白的交互作用,。JAB1激活JUN-N端激酶(JNK),磷酸化JUN,。所以作為激活因子蛋白1（AP1）的協(xié)同激活因子而發(fā)揮功能。AP1是參與細(xì)胞生長(zhǎng),，轉(zhuǎn)化和細(xì)胞凋亡 的轉(zhuǎn)錄因子,。JAB1的其它功能包括細(xì)胞周期抑制因子KIP1和腫瘤抑制因子p53的退化。MIF和JAB1共同存在于細(xì)胞質(zhì)中,，MIF抑制JAB1對(duì)JNK,、AP1活性的正性協(xié)調(diào)效應(yīng)。
這個(gè)報(bào)導(dǎo)有另外兩個(gè)引人注意的理由,，第一,，它表明細(xì)胞可以通過(guò)內(nèi)吞作用來(lái)攝取MIF。既然細(xì)胞中有大量表達(dá)的MIF,，那么細(xì)胞為何寧愿通過(guò)內(nèi)吞攝取MIF而不用細(xì)胞內(nèi)的MIF,，這樣有何好處呢？MIF內(nèi)吞作用可能通過(guò)受體依賴(lài)或受體非依賴(lài)方式發(fā)生,。因此,，明顯不同的可能是，MIF的內(nèi)吞誘導(dǎo)了細(xì)胞活化,，而未經(jīng)加工處理的細(xì)胞內(nèi)MIF不能誘導(dǎo)細(xì)胞活化,。乍看，內(nèi)吞對(duì)于經(jīng)典的細(xì)胞因子來(lái)說(shuō)并不是典型的行為方式,，然而這并不必然意味著MIF的內(nèi)吞可以繞過(guò)與MIF直接相互作用的膜受體的必要性,。實(shí)際上，有許多例子說(shuō)明了內(nèi)涵體參與了配體活化細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）受體,。第二，Kleemannet al.的文章把生長(zhǎng)抑制和抗炎功能歸因于MIF,。著違反了我們通常認(rèn)為的MIF的兩個(gè)很明確的特性--它維持細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)炎癥前應(yīng)答的功能,。對(duì)MIF研究側(cè)重點(diǎn)的不同或所處細(xì)胞狀態(tài)不同（靜止的或是活化的）而得出不同的結(jié)論，可能是這些報(bào)導(dǎo)結(jié)論相矛盾的原因,。
MIF和固有性免疫
最初起初MIF被認(rèn)為是一個(gè)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)T細(xì)胞細(xì)胞因子,。MIF作為一個(gè)細(xì)胞因子的出現(xiàn)在固有性免疫系統(tǒng)中有著重要的作用。內(nèi)毒素和Gˉ細(xì)菌 內(nèi)毒素是Gˉ細(xì)菌主要毒力因子之一,。當(dāng)LPS刺激時(shí),，巨噬細(xì)胞就釋放MIF,，其它的免疫細(xì)胞的炎癥前效應(yīng)分子，例如TNF,、IFN-γ,，同樣也是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生MIF強(qiáng)烈的誘導(dǎo)因子。當(dāng)MIF釋放到組織或在全身循環(huán)時(shí),，它就充當(dāng)一個(gè)經(jīng)典的炎癥前細(xì)胞因子,，通過(guò)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞活化而促進(jìn)固有性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答,。
雖然MIF對(duì)抗感染是必需的，但高水平的MIF生成在急性感染中是有害的,。雖然單獨(dú)注射MIF并不誘導(dǎo)休克,，但高劑量重組的MIF和LPS或E.coli協(xié)同注射入小鼠，可以加劇致死性?xún)?nèi)毒素血癥和大腸埃希菌敗血癥,。在敗血癥小鼠的組織和循環(huán)中發(fā)現(xiàn)有高水平的MIF,。中和MIF的特異性抗體可降低TNF的生成，同時(shí)保護(hù)小鼠免遭E.coli或盲腸結(jié)扎穿刺術(shù)（CLP）誘導(dǎo)的致死性?xún)?nèi)毒素性休克或敗血癥,，即使是當(dāng)細(xì)菌性腹膜炎已發(fā)作后才開(kāi)始MIF特異性抗體的治療,。
使動(dòng)物對(duì)敗血癥能幸免一死這種能力很重要。當(dāng)給予的處理是治療性的而不是預(yù)防性的,，因?yàn)閷?duì)于抗敗血癥的治療,，從定義上說(shuō)，通常是在人類(lèi)感染發(fā)作后才給予的,。概括上述一些發(fā)現(xiàn),，Mif缺失小鼠報(bào)導(dǎo)說(shuō)能抵抗內(nèi)毒素性休克。雖然使用一個(gè)不同Mif基因靶向方向而產(chǎn)生的Mif缺失小鼠開(kāi)始時(shí)報(bào)導(dǎo)稱(chēng)和野生型小鼠對(duì)LPS一樣敏感,。但是另一組研究者后來(lái)額外所做的實(shí)驗(yàn)顯示這些Mif缺失小鼠對(duì)LPS抵抗,。
外毒素與G+細(xì)菌 40％－50％的敗血性休克是由G+細(xì)菌引起的。葡萄球菌和鏈球菌的充當(dāng)超抗原的外毒素和細(xì)胞壁的成分（如肽聚糖,、脂磷壁酸）可以通過(guò)刺激巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞釋放炎癥前介導(dǎo)因子而誘導(dǎo)休克,。MIF參與了G+敗血癥的發(fā)病機(jī)制。小劑量的葡萄球菌毒性休克綜合癥毒素1（TSST-1）或鏈球菌致熱外毒素A(SPEA)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生MIF,。這促進(jìn)了致死性炎癥前反應(yīng),，中和MIF特異性抗體的給予可以降低小鼠死亡率。在Mif缺失小鼠身上開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)證實(shí),，Mif的缺失和對(duì)由葡萄球菌腸毒素B引起的G+休克的抵抗力逐漸增加有關(guān),。不耐熱的肺炎鏈球菌刺激也可致全血中的細(xì)胞釋放MIF。MIF特異性抗體減少細(xì)胞因子產(chǎn)生,，增加肺炎鏈球菌感染小鼠肺炎的存活,。綜合內(nèi)毒素血癥和Gˉ敗血癥的實(shí)驗(yàn),，這些資料表明MIF在細(xì)菌感染的發(fā)病機(jī)制中由重要作用。
MIF和宿主對(duì)其它病原體的反應(yīng) 除了細(xì)菌性敗血癥,，MIF還涉及寄生蟲(chóng)性（瘧疾,、囊蟲(chóng)病、利什曼?。┖筒《拘裕ň藜?xì)胞病毒和流感病毒）感染的發(fā)病機(jī)制,。小鼠感染利什曼原蟲(chóng)后，其淋巴結(jié)產(chǎn)生MIF.在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,，給予重組MIF可降低感染的嚴(yán)重性,，缺失Mif的小鼠比野生型小鼠對(duì)利什曼病和囊蟲(chóng)病更加易感。感染了瘧原蟲(chóng)的紅細(xì)胞的吞噬作用或者通過(guò)巨噬細(xì)胞攝取瘧疾色素（瘧原蟲(chóng)色素）都可誘導(dǎo)MIF的釋放,。MIF抑制紅系,、粒巨噬系多能分化祖細(xì)胞來(lái)源的集落形成，提示它能參與瘧疾性貧血的病理生理過(guò)程,。在妊娠婦女,，其胎盤(pán)感染了瘧疾，絨毛血中單核細(xì)胞MIF生成顯著上調(diào),。
MIF和炎癥
越來(lái)越多的證據(jù)支持這樣的概念--MIF是宿主炎癥反應(yīng)不可缺少的組成成分,。根據(jù)上述的總結(jié)概括，當(dāng)免疫細(xì)胞被暴露于微生物產(chǎn)物或炎癥前細(xì)胞因子或在特異性抗原活化時(shí),，就會(huì)很快產(chǎn)生MIF,。且MIF具有有力的自分泌或旁分泌效應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活,。用MIF缺失細(xì)胞,，特異性MIF抗體或重組MIF做實(shí)驗(yàn)，研究人員得出MIF直接或間接促進(jìn)一組炎癥前分子包括細(xì)胞因子（TNF,、IFN-γ,、IL-1β、IL-2,、IL-6,、IL-8）巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2，NO,COX2和花生四烯酸途徑產(chǎn)物的生成和表達(dá),，還有一些基質(zhì)金屬蛋白酶和它們的抑制因子,。
一份令人奇怪的報(bào)導(dǎo)，起初它的內(nèi)容和MIF這種細(xì)胞因子炎癥前特性并不相符,。它報(bào)導(dǎo)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)而不是抑制MIF的分泌,。然而這個(gè)看似荒謬的發(fā)現(xiàn)實(shí)際上幫助確定了MIF的重要生物學(xué)特性。事實(shí)上,，發(fā)現(xiàn)MIF能躲避糖皮質(zhì)激素的免疫抑制效應(yīng),。體外實(shí)驗(yàn)中,，觀察到糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的對(duì)外周血單核細(xì)胞合成TNF、IL-1,、IL-6,、IL-8的抑制，對(duì)細(xì)胞質(zhì)PLA2的活性的抑制,，對(duì)成纖維細(xì)胞釋放花生四烯酸和對(duì)T細(xì)胞增強(qiáng)的抑制都能被MIF所逆轉(zhuǎn),。MIF的這種反向調(diào)節(jié)效應(yīng)，在小鼠內(nèi)毒素血癥和抗原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸训玫阶C實(shí),。和糖皮質(zhì)激素相似,，在炎癥，感染,，應(yīng)激中,，循環(huán)中MIF的濃度會(huì)增加。
分析MIF和糖皮質(zhì)激素相互作用的分子機(jī)制,，發(fā)現(xiàn)MIF對(duì)糖皮質(zhì)激素的干擾發(fā)生在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平。Daun和Cannon指出,，MIF能對(duì)抗氫化可的松對(duì)核因子-κB(NF-κB)的效應(yīng),，是NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制因子。它通過(guò)對(duì)抑制蛋白IκBα的類(lèi)固醇介導(dǎo)的誘導(dǎo)作用起反作用,。在這些資料的不斷證實(shí)核延伸中,，我們最近發(fā)現(xiàn)，MIF抑制糖皮質(zhì)激素在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后對(duì)細(xì)胞因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié),。越來(lái)越多的文獻(xiàn)支持,，正在形成這樣一個(gè)概念--MIF充當(dāng)糖皮質(zhì)激素活性生理性的對(duì)抗者，并且MIF和糖皮質(zhì)激素共同調(diào)節(jié)固有性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答,。近來(lái)的研究涉及MIF在人類(lèi)和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭新匝装Y,，自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。這些進(jìn)一步闡述了上述的概念,。
MIF和適應(yīng)性免疫
雖然MIF是作為一個(gè)被激活的淋巴細(xì)胞釋放的因子而發(fā)現(xiàn)的,，但至今關(guān)于它在適應(yīng)性免疫中的作用知之甚少。T細(xì)胞組成型表達(dá)MIF.有報(bào)導(dǎo),，絲裂原,、破傷風(fēng)毒素、CD3特異性抗體,、TSST-1和糖皮質(zhì)激素均可刺激T細(xì)胞或小鼠脾細(xì)胞釋放MIF,。雖然MIF被認(rèn)為主要是由TH2細(xì)胞產(chǎn)生的，但它也可由TH0,、TH1細(xì)胞產(chǎn)生,。MIF可能通過(guò)內(nèi)分泌循環(huán)起作用,，維持T細(xì)胞的活化和增殖，IL-2的產(chǎn)生,。MIF特異性抗體超抗原誘導(dǎo)的活化和脾細(xì)胞的增殖,，借以進(jìn)一步支持MIF同樣也是一個(gè)淋巴樣的細(xì)胞因子。而且,，MIF抑制對(duì)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的調(diào)節(jié)效應(yīng),。所以MIF在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中同樣有重要的免疫調(diào)節(jié)功能。
治療前景
已經(jīng)表明,，MIF參與很多急性,、慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制，包括敗血癥,、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）,、哮喘、關(guān)節(jié)炎,、腎小球腎炎,、炎性腸炎、特異性皮炎,、異體移植排斥和現(xiàn)今大多數(shù)的動(dòng)脈粥樣硬化,。由于這篇文章重點(diǎn)是針對(duì)固有性免疫，我們僅以MIF對(duì)敗血癥和ARDS潛在的治療前景加以討論,。
敗血癥 嚴(yán)重的敗血癥和感染性休克是固有性免疫調(diào)解障礙引起的急性臨床表現(xiàn),。這些危及生命的并發(fā)癥在美國(guó)最常見(jiàn)死因中排第十，在無(wú)冠心病重癥監(jiān)護(hù)病房ICU最常見(jiàn)死亡原因中排第二,。在過(guò)去的20年里,，對(duì)敗血癥發(fā)病機(jī)制的了解已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。雖然最近在美國(guó)一分關(guān)于敗血癥的流行病學(xué)調(diào)查顯示死亡率水平正在下降,，但是新的治療手段的鑒定仍是應(yīng)最先考慮的事,，因?yàn)閲?yán)重膿毒癥（20－35％）和感染性休克（50－60％）的死亡率仍很高。
MIF炎癥前的固有的特性,。固有性免疫細(xì)胞高表達(dá)MIF,，并且它在巨噬細(xì)胞對(duì)微生物產(chǎn)物應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。這些都為支持MIF在敗血癥中的作用提供了引人注目的證據(jù),。這個(gè)假設(shè)已經(jīng)在一些中毒性休克和活細(xì)菌膿毒癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫綑z驗(yàn),，表明MIF的過(guò)量產(chǎn)生在敗血癥的急性期是有害的。
在患有嚴(yán)重?cái)⊙Y或感染性休克的病人血中可以檢測(cè)MIF水平的增加,，血中MIF水平和敗血癥的嚴(yán)重性,、應(yīng)激的激素水平（可的松）及細(xì)胞因子（IL-6）、急性肺損傷和致命的結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)已發(fā)現(xiàn)，中和MIF活性或剔除MIF基因均可降低炎癥前活性和提高存活,。使用MIF特異性抗體治療患有敗血癥的病人這個(gè)臨床發(fā)展策略目前已經(jīng)開(kāi)展,。
ARDS 敗血癥是ARDS最常見(jiàn)的原因。ARDS--最嚴(yán)重的威脅生命的急性肺損傷型式,，肺泡上皮組織和微血管內(nèi)皮的斷裂,、中型粒細(xì)胞和細(xì)胞死亡是ARDS所特有的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)的重要組成部分。在正常肺組織,，支氣管上皮組織,、肺泡毛細(xì)管內(nèi)皮和肺泡巨噬細(xì)胞組成型表達(dá)MIF。在患有ARDS的病人,，MIF的表達(dá)上調(diào),，并且MIF擴(kuò)散入肺泡腔，在肺泡腔增加了肺泡炎癥反應(yīng),。對(duì)MIF的免疫中和可降低ARDS病人肺泡巨噬細(xì)胞TNF,、IL－8的分泌。相比之下,，增加重組MIF提高TNF,、IL－8等的釋放，所以促進(jìn)了有害的肺炎癥反應(yīng),。MIF和外周血的單核細(xì)胞,、T細(xì)胞被觀察到反調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素對(duì)從ARDS病人的支氣管肺泡灌注液中細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的抗炎效應(yīng)。在哮喘--另一個(gè)急性肺炎性疾病中,，十四烷酸醋酸鹽，C5a和IL－5刺激嗜酸性粒細(xì)胞可誘導(dǎo)MIF快速釋放,。在哮喘病人的支氣管肺泡灌注液中可發(fā)現(xiàn)其已含了高水平的MIF,。
結(jié)論
近幾年來(lái)，MIF作為固有性免疫系統(tǒng)中的一個(gè)重要的效應(yīng)因子而浮現(xiàn),。MIF和大多數(shù)組織因子不同的是,，它在免疫細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞固定地表達(dá)，它也可由與外環(huán)境直接接觸的上皮層組織表達(dá),。這些表明MIF作為宿主感染和應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子發(fā)揮重要作用,。和這個(gè)假設(shè)一致的是MIF被發(fā)現(xiàn)能上調(diào)巨噬細(xì)胞表達(dá)TLR4--Gˉ菌內(nèi)毒素的受體復(fù)合物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。微生物產(chǎn)物和炎癥前細(xì)胞因子誘導(dǎo)預(yù)先形成的MIF的釋放,，從而作為固有性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用,，MIF獨(dú)特的性質(zhì)包括它能反向調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫細(xì)胞的免疫抑制效應(yīng)，它能通過(guò)抑制P53依賴(lài)的巨噬細(xì)胞的凋亡而維持炎癥前的功能,，通過(guò)它的炎癥前和免疫調(diào)節(jié)屬性,，MIF促成了嚴(yán)重?cái)⊙Y的發(fā)病機(jī)制。ARDS和自身免疫性疾病的,，MIF的高水平的表達(dá)和疾病的嚴(yán)重性,、不良結(jié)局相關(guān),。MIF在固有性和獲得性免疫中的重要地位，使MIF活性的藥理學(xué)或免疫調(diào)節(jié)可望給患有嚴(yán)重?cái)⊙Y和炎癥,，自身免疫性疾病的病人提供新的治療選擇,。
