況軼群 譯

中國科學(xué)院昆明動物所

對有限資源的競爭是自然界的普遍現(xiàn)象，免疫學(xué)也不例外,。數(shù)十年來,，以一種或多種形式觀察到了T細(xì)胞間的競爭現(xiàn)象,。近年來的發(fā)展使得在對同一刺激原的反應(yīng)過程中,，對相同或分離的抗原特異性的T細(xì)胞的檢測成為可能,。這些細(xì)胞群體間的相互作用，控制著T細(xì)胞在宿主內(nèi)的反應(yīng)的質(zhì)量和數(shù)量,。

簡介
T細(xì)胞對同一刺激原的免疫反應(yīng)之間存在著競爭的想法來源于移植領(lǐng)域的研究,。事實(shí)上，免疫細(xì)胞之間的競爭現(xiàn)象數(shù)十年前就已經(jīng)知道了,。但是,，T細(xì)胞之間對抗原反應(yīng)的相互競爭卻是源于近年來就移植物對宿主的主要組織相容性抗原MHC和次要組織相容性抗原Mh 反應(yīng)的競爭現(xiàn)象的觀察,。對MHC抗原應(yīng)答的發(fā)生是因?yàn)椴煌瑐€(gè)體之間的MHCI型II型蛋白的序列上存在等位基因的差異。而對mH抗原的應(yīng)答發(fā)生是因?yàn)樽陨淼鞍椎亩嘈托远a(chǎn)生與MHC結(jié)合的多肽,。在MHC等位基因不存在的情況下,，T細(xì)胞對mH抗原的應(yīng)答很容易檢測到。然而,，在MHC差異性存在的情況下，mH抗原特異性應(yīng)答未能檢測到或明顯下降,。這些研究表明,，為了觀察到mH應(yīng)答抑制現(xiàn)象，MHC和mH抗原必須出項(xiàng)在同一刺激（抗原遞呈）細(xì)胞群中,。另外,，MHC的出現(xiàn)而產(chǎn)生的mH應(yīng)答抑制現(xiàn)象可以簡單地通過增加抗原遞呈的數(shù)量而消失，這估計(jì)是通過抑制MHC特異性細(xì)胞的競爭能力形成的,。
競爭同樣出現(xiàn)MHC差異不存在的情況下,。例如，mH抗原的應(yīng)答本身是對這種現(xiàn)象特別易感的,，對 mH抗原的應(yīng)答優(yōu)于對其他的應(yīng)答,，而且有時(shí)在前者不存在的情況下可以檢測到對后者的應(yīng)答。Klas Karre 實(shí)驗(yàn)室利用一個(gè)很好的基于B6應(yīng)答mH抗原的動物模型,，mH抗原表達(dá)于在BALB.B背景的細(xì)胞上,，建立了幾個(gè)他們稱為"干擾現(xiàn)象"的特征。首先他們區(qū)分出了三種表達(dá)于BALB.B細(xì)胞的主要mH抗原,。除了這些主要抗原,，一些次要抗原在主要抗原不存在是也可以產(chǎn)生T細(xì)胞應(yīng)答，比如那些表達(dá)于B6mH共基因老鼠變種中的抗原,。
不能識別次要抗原不是由于它們不缺乏,。而是研究人員能夠通過功能和生物化學(xué)的方法顯示，所有的次要表位在BALB.B細(xì)胞上表達(dá)的水平很高,。其次,，與上面談到的MHC競爭結(jié)果一致，只有在主要和次要抗原表面同時(shí)呈遞在細(xì)胞上時(shí),，對次要抗原的應(yīng)答才表現(xiàn)得不明顯,。用帶有主要或次要抗原的分離細(xì)胞群同時(shí)免疫B6老鼠，兩種抗原都產(chǎn)生了很強(qiáng)的免疫應(yīng)答作用,。另外,，用過量的骨髓來源的DC細(xì)胞免疫，可以打破免疫有時(shí)的存在,。這個(gè)結(jié)果表明,，應(yīng)答T細(xì)胞對抗原遞呈的同一個(gè)點(diǎn)形成競爭,。
幾乎同時(shí)，對抗原表位的免疫應(yīng)答為T細(xì)胞之間的競爭提供了更直接的證據(jù),。在用淋巴細(xì)胞病毒感染B6老鼠時(shí)大多數(shù)CD8+T細(xì)胞對來源于病毒gp33,，gp27和np396蛋白的多肽直接產(chǎn)生免疫應(yīng)答。在Eric Butz和Michael Bevan的研究,，他們發(fā)現(xiàn)：如果在感染宿主之前增加轉(zhuǎn)入對gp33表位特異的轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞數(shù)目到宿主體內(nèi),，這些T細(xì)胞可以抑制內(nèi)源性T細(xì)胞對該表位應(yīng)答，但是不對其他主要表位形成抑制,。與這些發(fā)現(xiàn)一致,，Smith等提供了更多證據(jù)表明：T細(xì)胞對抗原的應(yīng)答之間相互競爭。通過一個(gè)在宿主中改變TCR轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和內(nèi)源細(xì)胞群體的數(shù)目,，Smith 等觀察到在內(nèi)源性轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞水平很高時(shí)轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞免疫應(yīng)答被抑制的現(xiàn)象,。這種競爭主要在抗原特異性行為時(shí)發(fā)生，也就是發(fā)生具有相同特異性的T細(xì)胞之間,。但是,，在一種具不同特異性的細(xì)胞之間也觀察到了競爭現(xiàn)象，由此作者估計(jì)可能是依賴于競爭細(xì)胞之間的相對親和力,。為供參考,，在表1中列出了多種可能存在T細(xì)胞的競爭以及所觀察到的程度。

CD8+T細(xì)胞對攜帶抗原的抗原遞呈細(xì)胞（APC）的競爭
以上的大多數(shù)報(bào)道表明T細(xì)胞競爭發(fā)生APC水平上,。近來的實(shí)驗(yàn)證明了這個(gè)觀點(diǎn),。比如，我們制成了一個(gè)與來自于OT1轉(zhuǎn)基因老鼠的卵清白蛋白多肽結(jié)合的對K6（MHI類）特異的轉(zhuǎn)T細(xì)胞模型,。這些表達(dá)Thy1.2轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞轉(zhuǎn)入到表達(dá)Thy1.1的B6.PL小鼠中,，用表達(dá)卵清白蛋白的疫苗病毒或多肽刺激過的培養(yǎng)DC細(xì)胞不同程度地刺激B6.PL小鼠。結(jié)果內(nèi)源性（Thy1.2-）和轉(zhuǎn)入的（Thy1.2+）細(xì)胞可以通過MHC四聚體染色評估它們對抗原的應(yīng)答作用,。與以前的結(jié)果相似,，我們發(fā)現(xiàn)：當(dāng)轉(zhuǎn)入細(xì)胞侵染增加時(shí)，內(nèi)源T細(xì)胞應(yīng)答的劑量依賴減小,。只要增加攜帶抗原的APC數(shù)目,，內(nèi)源性應(yīng)答的減少就可以得到改善，這表明攜帶抗原的APC是T細(xì)胞之間競爭的限制因素,。

T細(xì)胞對相同和不同抗原的競爭應(yīng)答
CD8+T細(xì)胞能夠?qū)ο嗤琈HC多肽復(fù)合物競爭應(yīng)答已被認(rèn)可,。然而，它們能否對不同的抗原表位產(chǎn)生競爭應(yīng)答仍在討論之中,。許多早期mH 抗原的研究工作說明,，只要兩個(gè)抗原同時(shí)出現(xiàn)在一個(gè)APC上，T細(xì)胞就會對該不同抗原進(jìn)行競爭應(yīng)答,。今年來,，關(guān)于小鼠對流感病毒的大量研究分析表明,，對MHCI類遞成遞呈抗原 的應(yīng)答可以通過多種途徑得到觀察。其中一種途徑是T細(xì)胞對來源于血凝素蛋白的一個(gè)多肽的應(yīng)答,，該應(yīng)答可以抑制T細(xì)胞對來自同一蛋白質(zhì)的其他多肽的應(yīng)答,。我們最近是實(shí)驗(yàn)也證明了這個(gè)觀點(diǎn)。我們認(rèn)為：對于ova8和另一種刺激過的DC細(xì)胞的注射的應(yīng)答,，轉(zhuǎn)入的OT1細(xì)胞能夠與內(nèi)源的T細(xì)胞對ova8或另一種抗原競爭應(yīng)答,。相似結(jié)果在TCR的轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞對D6（來源于P14小數(shù)的T細(xì)胞）的結(jié)合中得到。對LCMC多肽9gp33-44)特異這種我們稱為交叉競爭的現(xiàn)象比具有相同特異性細(xì)胞競爭低效得多,。甚至增加10倍的轉(zhuǎn)入 細(xì)胞量也達(dá)不到具相同特異性細(xì)胞的抑制程度,。這又說明，T細(xì)胞之間的競爭對抗原出現(xiàn)在同一APC上具有十分重要的依賴性,。 其它的一些研究并沒有表現(xiàn)出交叉競爭的現(xiàn)象。例如,，在一個(gè)對CD4+T細(xì)胞競爭的檢測中,，Smith等發(fā)現(xiàn)：TCR轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞很好地抑制了T細(xì)胞對同源抗原的應(yīng)答 ，但沒有發(fā)現(xiàn)交叉競爭,。另外,，Butz和Bevan發(fā)現(xiàn)，在LCMC感染中,，P14T細(xì)胞抑制了與P14T細(xì)胞具有相同特異性Y細(xì)胞的應(yīng)答,。但是，沒有競爭CD8+T細(xì)胞對其它LCMC多肽的識別應(yīng)答,。,，然而，對論文中數(shù)據(jù)的更深入的分析發(fā)現(xiàn),，對旁路應(yīng)答的一些抑制現(xiàn)象并不存在,，而且，兩篇論文的作者都不同控制了APC的數(shù)量,，位置或自然屬性,，因?yàn)閮蓚€(gè)研究中都含有用抗原和完全Freund佐劑或活病毒感染處理小鼠的步鄹。鑒于交叉競爭不易出現(xiàn),，這可能說明只有在APC被確定和（或）數(shù)目被限制的情況下交叉競爭現(xiàn)象才可以再次出現(xiàn),。
盡管如此，近來的一篇論文想通過檢測同一病毒多肽感染,，或和我們所做的一樣,，通過DC的遞呈預(yù)處理小鼠的競爭現(xiàn)象來闡明這個(gè)問題。在這些實(shí)驗(yàn)中,，作者發(fā)現(xiàn)：不管預(yù)處理的方法怎樣,，P14T細(xì)胞都會抑制CD8+T細(xì)胞對D6/gp33-44的應(yīng)答,，但不抑制 CD8+T細(xì)胞對病毒其他決定簇的應(yīng)答。無論該動物是用病毒還是用帶抗原DC預(yù)處理過,。然而,，在這些實(shí)驗(yàn)中，DC遞呈的抗原是因?yàn)樗麄儗⒉《径嚯谋磉_(dá)作為轉(zhuǎn)基因的產(chǎn)物,，也就是說,，病毒多肽總是在DC中一高水平的組成成分表達(dá)出來。而在我們的實(shí)驗(yàn)中,，DC上在轉(zhuǎn)入動物體內(nèi)之前用多肽刺激培養(yǎng),。因此，交叉競爭在體內(nèi)能否觀察到可能是由于這依賴于APC所遞呈的抗原的多少,。在抗原處于飽和的情況下,，交叉競爭可能難以出現(xiàn)；而當(dāng)抗原數(shù)被限制時(shí)這種交叉競爭現(xiàn)象就較為容易出現(xiàn)了,。由于這些數(shù)據(jù),，我們與PROBEST等一樣，認(rèn)為交叉競爭T細(xì)胞應(yīng)答,，特別是在病毒感染這樣的情況下,，抗原遞呈沒有被限制。然而,，我們的結(jié)果認(rèn)為：交叉競爭上可以發(fā)生的,，正如最在關(guān)于抗原表位優(yōu)勢（如不同表位之間的優(yōu)勢）的競爭現(xiàn)象一樣著說明交叉競爭發(fā)揮相應(yīng)功能是有條件的。更重要的是,，今年來許多論文認(rèn)為,，抗原表位優(yōu)勢和交叉競爭在病毒感染和疫苗策略中都具有重要的作用。

T細(xì)胞的競爭能力受它們對抗原親和力的影響
MeHeyzer-Williams和Davis用一種蛾細(xì)胞鉻C肽免疫小鼠發(fā)現(xiàn),，抗原特異性CD4+T細(xì)胞反應(yīng)群在當(dāng)免疫的次數(shù)增加時(shí)似乎會向寡或單克隆發(fā)展,。這好象說明，特異性克隆的選擇是由于它比其它剩下的抗原特異性克隆具有優(yōu)勢,。Savage和Davis根據(jù)特定克隆對他們的抗原的親和力的競爭優(yōu)勢證明了這些發(fā)現(xiàn),。Bush 和Pamer報(bào)道了相似的實(shí)驗(yàn)，他們研究了CD8+細(xì)胞對細(xì)菌抗原的研究的應(yīng)答,。后來,，我們自己CD4+細(xì)胞的反應(yīng)。所有的研究者認(rèn)為：克隆細(xì)胞的屬性是由于他們對抗原的親和力而使得它們大量增殖,。對一個(gè)宿主的多個(gè)免疫使得具有最高親和力的應(yīng)答增殖,。
為了證明有效競爭的重要因素是抗原的親和力，我們制得了"更高"和"更低"親和力的抗原處理過的對同一抗原特異的CD8+T細(xì)胞。具有更高親和力的T細(xì)胞表達(dá)OT1TCR,，具有更低親和力的T細(xì)胞來自于用 ova8處理國的小鼠,。將這些更高和更低親和力的T細(xì)胞轉(zhuǎn)入以前處理的宿主，然后用抗原刺激它,。這樣,，我們就可以評估在更高和更低親和力記憶競爭細(xì)胞存在時(shí)內(nèi)源記憶細(xì)胞的應(yīng)答。這個(gè)結(jié)果表明,，較高親和力的細(xì)胞確實(shí)比較低親和力的細(xì)胞在與內(nèi)源性次級應(yīng)答時(shí)功能有效,。這樣，一個(gè)T細(xì)胞的競爭能力確實(shí)依賴于它對抗原的親和力,。
這種結(jié)論在Smith等的一些早期工作中得到證實(shí),，認(rèn)為：具有高親和力TCR轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞與具有相同和不同特意性的細(xì)胞最少存在一些競爭能力。更近以來,，發(fā)現(xiàn)一個(gè)在流感動物模型中的T細(xì)胞應(yīng)答比其它次要T細(xì)胞對抗原有更高的親和力,。我們也可以發(fā)現(xiàn)OT1和P14細(xì)胞之間的競爭能力有很大的不同。盡管P14細(xì)胞明顯存在競爭,，但是比OT1細(xì)胞的競爭能力更低效（RM Kedl,JW Kappler,P Marrack未發(fā)表的結(jié)果）,，盡管它們的不同親和力最多是2到3倍之間。應(yīng)為交叉競爭對相同競爭的敏感性和減少的有效性,，對于具有相似和不同特異性的T細(xì)胞只的競爭有許多不同的觀察結(jié)果。

T細(xì)胞競爭能力依賴于祖細(xì)胞頻率
一個(gè)主要的T細(xì)胞競爭相關(guān)的是祖細(xì)胞頻率,。在Lanzavechia一個(gè)關(guān)于T細(xì)胞競爭的綜述中發(fā)現(xiàn)：除了人為因素的實(shí)驗(yàn)體系,，在再器應(yīng)答中競爭一般不會導(dǎo)致親和力成熟，可能是因?yàn)橐粋€(gè)克隆的祖細(xì)胞頻率大少而不至于對其它T細(xì)胞產(chǎn)生重要的影響,。雖然表位優(yōu)勢存在于一些病毒感染的早期免疫應(yīng)答,，這某種程度是歸因于T細(xì)胞之間的競爭，大多數(shù)競爭 現(xiàn)象和親和力成熟都是在多次免疫反應(yīng)發(fā)生以后,。因此,，祖細(xì)胞頻率在決定應(yīng)答結(jié)果和親和力成熟效率時(shí)具有十分重要的作用。事實(shí)上,，優(yōu)先對次要抗原的免疫（如：比次要抗原組細(xì)胞頻率要高）可以明顯地減少主要抗原應(yīng)答相對于次要抗原應(yīng)答的優(yōu)勢,。與這些觀察結(jié)果相一致，我們發(fā)現(xiàn)高親和力和低親和力T細(xì)胞的競爭能力在轉(zhuǎn)入小鼠中它的頻率都增加了,。然而,，在相同頻率的情況下，高親和力 T細(xì)胞的競爭能力比低親和力T細(xì)胞的競爭能力更大,。
祖細(xì)胞頻率影響抗原競爭的說法表明競爭可能與APC有關(guān),。這可能是應(yīng)為競爭依賴于APC和抗原特異性T細(xì)胞之間的比例。當(dāng)APC很少（或抗原水平很低）或抗原特異性T細(xì)胞很多時(shí),，將發(fā)生特異性和非特異性競爭,。但是,，當(dāng)APC和抗原很豐富和（或）T細(xì)胞很有限時(shí)，競爭將不會發(fā)生,。

在APC殺傷不存在時(shí)的競爭
以前關(guān)于T細(xì)胞競爭的研究不能排除主要（或高親和力）T細(xì)胞有殺傷APC從于減少低親和力抗原與APC結(jié)合的可能性,。這是明顯可能的。以前CD8+T細(xì)胞比CD4+T細(xì)胞的抗原性競爭要常見得多,。然而,，近來幾個(gè)實(shí)驗(yàn)排除了這種作為一般機(jī)制的解釋。例如,，在疫苗病毒感染的情況下,，我們發(fā)現(xiàn)高親和力的T細(xì)胞并不會減少動物體內(nèi)的抗原載量。已知疫苗抗原在動物體內(nèi)廣泛分布,，似乎高親和力抗原特異性T細(xì)胞不能降低體外實(shí)驗(yàn)中APC的總體數(shù)量到它們的排除有效形成的程度,。但是，其它的一些實(shí)驗(yàn)用另外的一些病毒表明這種效應(yīng)是可能的,。所以,，從這些結(jié)果中的出的結(jié)論不是絕對的。而且,，正如Probst等所說的,，可能只要某些APC亞型在這些實(shí)驗(yàn)十分重要。
在一個(gè)改進(jìn)的解釋這個(gè)問題的方法中中,，我們用高水平表達(dá)的綠色熒光蛋白（GFP）標(biāo)記APC,；DC來源于GFP轉(zhuǎn)基因小鼠，用ova8刺激并轉(zhuǎn)入到小鼠中,。這些轉(zhuǎn)入的DC細(xì)胞的數(shù)目和生命期望值不受高親和力CD8+ OT1 T細(xì)胞是否存在的影響,，它們相互作用。因此,，T細(xì)胞之間的競爭在帶抗原APC細(xì)胞的破壞不存在的情況下可以發(fā)生,。
應(yīng)該認(rèn)識到：這些結(jié)果只能說明競爭某種程度上可能由APC細(xì)胞的損壞產(chǎn)生，而不是所有情況中都這樣的,。記憶T細(xì)胞能直接,，至少快速四獲得效應(yīng)功能，特別是在外周組織中,?？紤]到T細(xì)胞競爭可能是記憶細(xì)胞比初次應(yīng)答更主要的特征的因素，這結(jié)果說明某些攜帶抗原的APC細(xì)胞的損傷確實(shí)存在,。這顯然對依賴于APC細(xì)胞可能攜帶的其它抗原的T細(xì)胞進(jìn)行應(yīng)答有影響,。很可能這是Karre在早期實(shí)驗(yàn)中觀察到的T細(xì)胞"干擾現(xiàn)象"的一個(gè)主要特征，并且可以認(rèn)為是具有相同特異性的T細(xì)胞之間的競爭的主要機(jī)制。但是,，這個(gè)假說的有點(diǎn)矛盾,，因?yàn)槿绻贿@樣的話，交叉競爭應(yīng)該普遍存在,，也就是說,，主要T細(xì)胞對APC 細(xì)胞的損傷會消除將抗原遞呈給次要體系報(bào)的APC細(xì)胞，因而導(dǎo)致在所有實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭谐霈F(xiàn)交叉競爭,。而交叉競爭不能經(jīng)常被觀察到的事實(shí)說明關(guān)于APC殺傷的其它機(jī)制可能存在,。與此相關(guān)的觀察結(jié)果是，活化的APC細(xì)胞表達(dá)內(nèi)源性粒酶B抑制劑,。這些抑制劑使得APC細(xì)胞對CTL介導(dǎo)的裂解作用產(chǎn)生抵抗,，并使得它們即使CD8+T細(xì)胞效應(yīng)應(yīng)答過程中也能不斷遞呈抗原。所以,，沒有理由在CTL的產(chǎn)生過程中損傷APC細(xì)胞,。在任何情況下，競爭在APC細(xì)胞損傷時(shí)產(chǎn)生,，表明一定存在其它的可以介導(dǎo)T細(xì)胞競爭的機(jī)制,。

T細(xì)胞誘導(dǎo)APC細(xì)胞的特異抗原的下調(diào)
雖然二十多年前曾經(jīng)證實(shí)或提出過：T細(xì)胞可以下調(diào)APC 細(xì)胞表面的抗原，但是直到近年來才得到了更多重視,。利用許多實(shí)驗(yàn)動物模型證明,，T細(xì)胞可以消除或內(nèi)化相互作用APC的表面MHC或其他蛋白。這好象在某種程度上依賴于高親和力的TCR,，但也可以由像CD28這樣的分子介導(dǎo),。這些發(fā)現(xiàn)的重要性還不清楚，但猜想存在一個(gè)誘導(dǎo)T細(xì)胞互相殺傷行為的機(jī)制,，并可能在一些慢病毒感染應(yīng)答中形成克隆疲勞。這種在從APC細(xì)胞上下調(diào)或除區(qū)抗原的現(xiàn)象近來在CD8+T細(xì)胞中觀察到,，但以前的一些實(shí)驗(yàn)表明相似的機(jī)制存在于CD4+T細(xì)胞中,。
用抗原刺激過的GFP+ APC 細(xì)胞皮下注射入小鼠體內(nèi)，通過多肽-MHC特異性抗體我們追蹤到APC細(xì)胞和他們表面的抗原的數(shù)目,。我們發(fā)現(xiàn)：抗原特異的T細(xì)胞可以誘導(dǎo)APC細(xì)胞表面同源性抗原-NHC復(fù)合物的丟失,，但沒有發(fā)現(xiàn)其他多肽-MHC復(fù)合物和共刺激分子的丟失。我們的實(shí)驗(yàn)不能確定抗原是從APC細(xì)胞表面丟失還是被內(nèi)化APC細(xì)胞,。然而,，不論是何種情況，在抗原特異T細(xì)胞出現(xiàn)時(shí),，抗原的遞呈被明顯減少,。
這些情況表明：可能存在兩種與抗原特異性競爭相關(guān)的現(xiàn)象。首先，T 細(xì)胞下調(diào)同源性相關(guān)抗原的遞呈能力提示這可能是具有相同特異性T細(xì)胞之間競爭的機(jī)制,，并最終促進(jìn)T細(xì)胞的親和力成熟,。Huang等人認(rèn)為：TCR對MHC的親和力越高，T細(xì)胞從APC細(xì)胞上消除抗原的能力越強(qiáng),，這與我們所觀察到的TCR親和力與競爭能力 相關(guān)的現(xiàn)象一致,。 具有較高親和力的T細(xì)胞主動從APC細(xì)胞上下調(diào)抗原。使得檢測較低親和力T細(xì)胞中抗原更困難,，從而說明了即使在APC 損傷不存在的情況下對較低親和力細(xì)胞的競爭性消除,。其次，非同源性MHC復(fù)合物或其它共刺激分子的下調(diào)纖細(xì)哪個(gè)不會出現(xiàn),，說明了一定存在其他關(guān)于具有不同特異T細(xì)胞之間競爭的機(jī)制,。（圖1）有數(shù)據(jù)表明：非抗原特異性競爭在包圍任何一個(gè)攜帶抗原的APC細(xì)胞的周圍的有限空間可以發(fā)生?；蛘?，T細(xì)胞可能競爭由APC細(xì)胞產(chǎn)生的一種有限的可溶性因子，盡管這似乎可能性很小,。另外,，T細(xì)胞間的非抗原特異性競爭可能APC 細(xì)胞表面的抗原丟失無關(guān)。因而,，這種競爭在許多疫苗和病毒體系中產(chǎn)生表面優(yōu)勢具有重要作用,，而不是形成親和力成熟。

CD4+和CD8+T細(xì)胞之間的競爭
應(yīng)該認(rèn)識到：雖然已經(jīng)觀察到CD4+T細(xì)胞之間的競爭現(xiàn)象,，但近年來的一些數(shù)據(jù)主要是關(guān)于CD8+T細(xì)胞的,。盡管可能存在例外，但CD4+T細(xì)胞之間的競爭規(guī)律可能CD8+T細(xì)胞的相似,。例如,，CD4+T細(xì)胞競爭依賴與識別同一APC細(xì)胞的遞呈抗原，并致使T細(xì)胞應(yīng)答的親和力成熟,。
很少有人注意到CD4+和CD8+T細(xì)胞之間競爭存在,。大量的結(jié)果表明：具有不同特異性的T細(xì)胞之間競爭提示了這種存在的可能。然而,，考慮到CD4+和CD8+T細(xì)胞之間傳遞的不同,，可能只在有限的空間存在這種競爭。用抗原初次免疫T細(xì)胞區(qū)后,，CD4+T細(xì)胞可能進(jìn)入B細(xì)胞泡區(qū),，這是CD8+T細(xì)胞不可能進(jìn)入的區(qū)域。因次,，如果CD4+/CD8+T細(xì)胞之間的競爭存在話,，它必須發(fā)生在CD4+T細(xì)胞進(jìn)入B細(xì)胞泡區(qū)之前,。而且，在CD4+和CD8+T細(xì)胞抗原刺激過程中空間分離的其它水平也有影響,。我們觀察到：注射抗原刺激過的DC細(xì)胞后1-3天,，DC細(xì)胞重要由CD8+細(xì)胞包圍。相反,，DC細(xì)胞刺激喉-6天,，DC細(xì)胞幾乎只有CD4+細(xì)胞包圍。（RM Kedl未發(fā)表的結(jié)果）,。因而,，甚至T細(xì)胞區(qū)域刺激過程中，CD4+和CD8+T細(xì)胞對抗原的競爭能力可能在它們的應(yīng)答時(shí)間是被一些未知的不同因素所影響,。通常,，MHCII類抗原表位和I類抗原表位共同作用在抗原刺激過程中對CD8+T細(xì)胞應(yīng)答有強(qiáng)作用--這是早期的T細(xì)胞輔助作用。盡管這可能CD4+和CD8+T細(xì)胞之間存在競爭這一 重要作用,，但還沒有特別的動物模型解釋這個(gè)問題,。只有當(dāng)這種模型建立以后，才能下CD4+和CD8+T細(xì)胞之間存在競爭這個(gè)定論,。

T細(xì)胞競爭和親和力成熟在現(xiàn)實(shí)中的作用
當(dāng)今應(yīng)用免疫學(xué)完全朝開發(fā)新的疫苗的方向發(fā)展,。 這經(jīng)常包括一些非傳統(tǒng)的技術(shù)，比如,，一個(gè)組織的表位包含在另一個(gè)組織的基因組中,，就有希望后者的免疫特性能夠改進(jìn)對前者的應(yīng)答。這種方法依賴于對一種抗原的應(yīng)答不至于被對它的載體的應(yīng)答所抑制,。因此,，T細(xì)胞對抗原的競爭現(xiàn)象是十分有意義的。大量的文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)研究T細(xì)胞之間的競爭關(guān)系,。關(guān)于疫苗的研究表明：T細(xì)胞競爭影響著抵制多種病毒或腫瘤表面的T細(xì)胞的產(chǎn)生,。最少在某些情況下，多個(gè)表位載體對宿主的多種刺激,，DNA或者病毒,，將導(dǎo)致對某一個(gè)優(yōu)勢表位優(yōu)先的T細(xì)胞的增殖，而不是因?yàn)榕cMHC結(jié)合的優(yōu)勢,。然而,，分別攜帶不同表位的多個(gè)載體的刺激或在多個(gè)表位刺激之前用單一表位刺激可以有效地避免單一表位優(yōu)勢競爭,。這些方法似乎是成功的,，因?yàn)樗鼈兣懦藢σ粋€(gè)優(yōu)勢表位特異的T細(xì)胞將對其它表位特異的T細(xì)胞競爭出去的能力。這些研究都表明,，免疫系統(tǒng)向單一表位集中的趨勢,，并證實(shí)了遞呈的抗原位于同一APC細(xì)胞表面對觀察交叉競爭的重要性,。
為了避免經(jīng)常不必要的表位優(yōu)勢，在某些情況下,，優(yōu)勢表位的遞呈可能對我們有利,。Grossmann等的一篇報(bào)道表明，由于表位優(yōu)勢,，一個(gè)腫瘤特異性抗原的一個(gè)次要表位特異的T細(xì)胞能夠逃避免疫耐受,。腫瘤特異性T細(xì)胞的免疫耐受對產(chǎn)生強(qiáng)大抗腫瘤應(yīng)答的阻礙由來已知。對次要表位特異的T細(xì)胞的非耐受的存在可能要更多的動物模型的調(diào)查并表現(xiàn)出對T細(xì)胞競爭有益的潛在結(jié)果,。
促使競爭和親和力成熟的可能機(jī)制也從其它的來源中得到支持,。Lawson 等提出，對甲型流感病毒的一個(gè)優(yōu)勢特異的T細(xì)胞比次要抗原表位特異的T細(xì)胞對抗原有十分高的親和力,。優(yōu)勢表位特異的T細(xì)胞對低于書千倍的多肽產(chǎn)生應(yīng)答,，這為T細(xì)胞的競爭能力和它對抗體親和力有關(guān)提供更多的證據(jù)。其它的數(shù)據(jù)提出了與非抗原特異性競爭可能機(jī)制相關(guān)的結(jié)果,。Rodrigue等近來的結(jié)果表明:IFN-γ可能具有介導(dǎo)優(yōu)勢表位特異性T細(xì)胞抑制次要表位特異應(yīng)答能力的作用,。這說明可溶性的介質(zhì)可能與T細(xì)胞競爭表位優(yōu)勢有關(guān)，雖然,，一般認(rèn)為APC細(xì)胞在競爭過程中具有重要作用,，但也以APC細(xì)胞為中心的介導(dǎo)過程是如何進(jìn)行的卻還不清楚。

結(jié)論
T細(xì)胞競爭及其作用在多個(gè)動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏^察到,。來源于各種資源和動物模型的許多數(shù)據(jù)認(rèn)為：表位優(yōu)勢,，T細(xì)胞競爭和親和力成熟是T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的自然過程的一部分。理解T細(xì)胞之間的競爭的詳細(xì)過程將為我們發(fā)現(xiàn)促使T細(xì)胞應(yīng)答的基本原理提供很大的幫助,，也將為控制治療性干涉的結(jié)果也將受益非淺,。