黃青松 譯
新鄉(xiāng)醫(yī)學院微生物與免疫學教研室

摘要
自己或非己識別是一個復雜的過程，這一過程既參與對自身抗原的耐受,，也參與對外來入侵的病原體產(chǎn)生有效的體液和細胞免疫反應,。在過去的十年里，對抑制劑或調節(jié)性T細胞的研究曾經(jīng)有一個顯著的復活,，在幾個領域內(nèi)都吸引了免疫學家們的注意,，并且引起了熱烈的爭論。實際上,，CD4+CD25+調節(jié)性T細胞(CD4+CD25+Treg)是這場爭論的焦點,。它是參與對自身抗原外周耐受的主要T細胞群，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它還能做為對外來抗原應答的調節(jié)性T細胞,。然而,，現(xiàn)在對CD4+CD25+Treg的起源,、天然表型和作用機制等等許多基本問題仍然是不完全清楚的。我們根據(jù)CD4CD25+Treg的起源,、發(fā)育和激活的要求以及作用機制的不同,，大體上把CD4+CD25+Treg分為兩大類：天然產(chǎn)生的CD4+CD25+Treg和人工誘導的CD4+CD25+Treg。

引言
自身免疫性疾病(像TID)的發(fā)生是由于對自己或非己識別的控制機制出現(xiàn)了問題,。導致對自身抗原產(chǎn)生耐受的最初機制是胸腺對自身反應性T細胞的克隆消除,。然而，一些自身反應性T細胞能夠逃避克隆消除,，識別外周組織抗原,，并且引起自身免疫反應。正常情況下,，自身反應性T細胞出現(xiàn)在所有個體,，但是自身免疫病僅僅發(fā)生在5%的人身上，這一點說明了一定存在能夠控制那些潛在病原體的外周自身耐受的T細胞,。因此,，自身免疫病(像TID)的一個主要特點是免疫調節(jié)的紊亂,并且為免疫抑制機制提供了證據(jù).在免疫抑制機制中,Treg能夠抑制那些逃避開人工誘導的耐受機制的自身反應性T細胞的活性和功能.
胸腺依賴性抗原對免疫系統(tǒng)的刺激能夠增加下調抗原特異的、效應器Th細胞分化的抑制性T細胞的產(chǎn)生,當這一觀點被證實的時候,調節(jié)或抑制性T細胞的概念才出現(xiàn).為了表示抑制性T細胞的表型和它們的作用特點,現(xiàn)在已經(jīng)進行了大量的研究,然而,由于觀察條件的不一致,，所以要給抑制機制描繪出一個穩(wěn)定的表型或分子特征是很困難的,。許多年來，人們一直不清楚,，是否有專門的T細胞群介導這種調節(jié)功能,？或這種調節(jié)功能是否代表許多非特異性T細胞的一種功能？然而,，近年來,，大量的證據(jù)表明，在對自己或非己抗原的適應性免疫應答過程中,，T細胞介導的抑制起著關鍵性的作用,。

T細胞免疫調節(jié)的復雜性
免疫系統(tǒng)(包括Treg細胞)已進化了許多不同的機制，可以在不同的時間,、位置和炎癥環(huán)境中調節(jié)適應性免疫應答,。后來，Treg細胞的網(wǎng)絡狀存在證實了T細胞及時,、有效的免疫調節(jié)在不同程度上依賴于炎癥環(huán)境,、所受到的聯(lián)合刺激和解剖位置。實際上,，Treg有不同的形狀,、大小和顏色，也有不同的和有時重疊的表型以及不同的作用方式,。抑制性T細胞可能是對Treg的一個更好的描述,，但是這種命名法不符合歷史規(guī)律,。
在過去兩年內(nèi)，已定義了許多以前未知的Treg細胞群,。對這些細胞的定義大部分是以它們的表型和它們產(chǎn)生的細胞因子(像IL-4,、IL-10或TGF-β)為基礎的。有些Treg細胞是在深入研究暴露抗原以后才發(fā)現(xiàn)的,，這些Treg細胞包括調節(jié)性Th2細胞(抑制Th1細胞介導的反應),，Th1細胞(抑制Th2細胞介導的反應)，能產(chǎn)生IL-10的Tr1細胞(IL-10依賴型,、IL-4非依賴型,、抗原特異的調節(jié)性T細胞的一個亞群)，分泌TGF-β的Th3細胞,，CD8+T細胞,，自然殺傷T細胞（NKT）和rδT細胞。在目前,，要估計每一亞型的Treg在正常和自身免疫反應中的調節(jié)作用是很困難的,。許多情況下，Treg亞型之間的表型和有關的細胞因子（如Tr1和Th3）可能會出現(xiàn)交錯重疊現(xiàn)象,。某一特定亞型的Treg,，在它活化的不同時期或生長的不同微環(huán)境中，它的有功能的表型也可能是不同的,。Sakaguchi和他的伙伴們對Treg開始進行觀察的新紀元，是通過采用轉移CD4+CD25+衰竭的T細胞到免疫缺陷型動物的接受器內(nèi),，以誘導幾種器官特異性的自身免疫病,。他們對某一3天的幼齡小鼠行胸腺摘除術，結果發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+Treg細胞能阻止器官特異性的自身免疫病的發(fā)展,?？傊@些研究為CD4+CD25+T細胞是產(chǎn)生和維持周圍免疫耐受的基本組成部分提供了強有力的證據(jù),。近年來,，雖然在刊物上不斷的出現(xiàn)關于CD4+CD25+Treg細胞介導的調節(jié)，但是令讀者感到迷惑的是,，為什么關于CD4+CD8+Treg細胞的鑒定和調節(jié)作用的分子機制仍然有如此多的爭論,？這些迷惑雖然有些是由于試驗方法不同所造成的，但最主要的問題仍然是研究者沒有正確地把天然發(fā)生的CD4+CD28+T細胞和表達CD25分子的CD4+T細胞區(qū)別開,。表達CD25分子的CD4+T細胞是在免疫反應過程中獲得抑制活性而人工誘導合成的,。
在這篇綜述里，根據(jù)CD4+CD25+Treg細胞的起源,、抗原特異性和效應器機制的不同,，我們建議將其分為兩個亞型,。其中Treg的一個亞型是T細胞在胸腺內(nèi)成熟的過程中產(chǎn)生的，并最終生成天然發(fā)生的CD4+CD25+Treg（nTreg）細胞,，這些細胞生存在周圍組織中,，以阻止?jié)撛诘淖陨砻庖叻磻Ａ硪粊喰褪侨斯ふT導的CD4+CD25+Treg（iTreg）細胞,，它的前體細胞也是從胸腺樣組織衍生來的,，是在不完全暴露抗原刺激和/或聯(lián)合刺激的特定條件下，由幼稚的CD4+CD25-T細胞在體內(nèi)周圍組織中激活的結果,。雖然nTreg和iTreg的特點不同,，我們還是提出了外周T細胞免疫調節(jié)的模式，在這一模式中,，nTreg和iTreg能夠協(xié)調地控制適應性免疫應答的活性和功能,。

CD4+CD25+調節(jié)性T細胞的分類：天然產(chǎn)生的或人工誘導的
天然產(chǎn)生的CD4+CD25+調節(jié)性T細胞
現(xiàn)在已經(jīng)做了大量的試驗，來鑒定那些出現(xiàn)在正常T細胞群中的nTreg細胞的天然表型,。實際上,，現(xiàn)已證明的在nTreg細胞表面存在的標記物有CD45RB-low、CD38,、CD62L-hi,、DX5和CD103，這些標記物從不同的方面來執(zhí)行nTreg細胞的抑制功能,。近來大量的研究表明,，CD25分子（IL-2受體的a鏈）好像是nTreg細胞特有的表面標志。CD4+CD25+nTreg是唯一的一種除了表達CD25外,，還表達CTLA-4和GITR（糖皮質激素誘導的TNF受體）的CD4+T細胞,，腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員即GITR家族相關蛋白（TNFRSF）在正常的、無病動物的體內(nèi)是沒有活性的,。但是如果我們要把CD25分子做為nTreg表面穩(wěn)定的標志物是值得警惕的,，因為在沒有炎癥的情況下，這些有外周的自身抗原部分激活或分化的細胞表型,，可以不斷的和它們的TCRs接觸,，當TCR被激活以后，普通的CD4+CD25-T細胞會很容易地調節(jié)這三種標志物的表達,。因此,，現(xiàn)在看來，還沒有有效的標志物可以把效應器細胞從nTreg細胞中分離出來,。在免疫系統(tǒng)被免疫接種作用或疾病擾亂的情況下,，把CD25，CTLA-4或GITR做為nTreg表面的標志物可能會產(chǎn)生無法解釋的現(xiàn)象。
在正常動物體內(nèi),，CD4+CD25+nTreg僅占外周CD4+T細胞的5-10%,，但卻具有強大的免疫調節(jié)作用。CD4+CD25+Treg從外周免疫系統(tǒng)的移出,、炎癥信號的刺激,、腫瘤免疫的增強以及病原體的清除和再生，這些因素都能導致范圍廣泛的器官特異性自身免疫病的發(fā)生,。CD4+CD25+nTreg被認為是天然產(chǎn)生的細胞群,，是因為存在于正常個體，并且對自身抗原有免疫監(jiān)視的作用,。在胸腺內(nèi),，Treg細胞是由某一特殊譜系的前體細胞發(fā)展來的，還是任何未成熟的CD4+CD8+或CD4+胸腺細胞在特定情況下都能向Treg細胞分化,？這一點目前我們還不清楚,。并且在胸腺內(nèi)抗原提呈的作用和細胞間的相互作用也是不清楚的。在正常小鼠體內(nèi),，CD4+CD25+nTreg有一組不同基因表達的多克隆的TCR復合物,，這一復合物能夠準確的識別一系列的自身抗原，然而,，它們對某一種特殊類型或亞型的自身抗原進行識別時是否會有偏離,？這一點也是不清楚的。在一個雙重轉基因試驗中,，讓表達某一轉基因TCR的小鼠和細胞表面表達相應抗原的小鼠交配,。這個試驗說明了抗原特異性Treg細胞在胸腺內(nèi)的產(chǎn)生需要高度相似的抗原識別。然而,，在沒有轉基因的正常動物體內(nèi),，還沒有發(fā)現(xiàn)這種抗原特異的Treg細胞，并且正常nTreg的發(fā)展和在雙重轉基因小鼠體內(nèi)觀察到的是不相同的?，F(xiàn)在仍然存在的一個問題是，nTreg細胞群是偏向于自身抗原,，還是和CD4+CD25-T細胞一樣具有多種不同的性質,？一方面，現(xiàn)在已經(jīng)證實,，nTreg是通過阻止自身反應性T細胞的激活而發(fā)揮它們的基本功能的,。另一方面，最近很多研究結果都認為：nTreg's在調節(jié)由病原體感染引起的免疫應答和阻止強烈的炎癥反應中起著關鍵性的作用,。由于所有的T細胞都有MHC限制性和表現(xiàn)某種抗自身反應性,，所以，我們推測：nTreg細胞同樣地有一個多樣性的TCR復合體，這一復合體能被自身抗原和病原體抗原所激活,。
Treg細胞在胸腺內(nèi)產(chǎn)生和在外周存留的信號還不完全確定,。最近研究表明，CD28分子對于在胸腺內(nèi)nTreg細胞的發(fā)展和在外周nTreg細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定都具有重要性,。在一個nTreg細胞的整個生命過程中,，CD28可能在兩個不同的階段影響Treg的發(fā)展。首先,，nTreg細胞在由它們未成熟的胸腺前體細胞發(fā)展來的時候,，需要強大的TCR的聯(lián)合刺激。另外,，一旦nTreg細胞出現(xiàn)在胸腺環(huán)境中,，CD28分子的聯(lián)合刺激可以促進nTreg細胞的自我更新和生存，從而維持一個穩(wěn)定的外周nTreg細胞池,。CD28分子功能的產(chǎn)生和維持可能是通過下列途徑介導的,，如：IL-2的產(chǎn)生、Bc1-2類抗風濕因子的誘導和一些未知的細胞因子的產(chǎn)生,。這些細胞因子的功能,、發(fā)展、生存也和nTreg活性維持因子一樣都是未知的,。有意思的是,，B7.1、B7.2,、CD40,、CD40L或CD28的功能缺陷常常導致外周淋巴組織中的CD4+CD25+nTreg細胞功能的顯著減弱，結果可以誘導自身免疫的發(fā)生,。為了證實這一觀點，最近的研究表明：NOD-CD28-/-和NOD-B7.1/B7.2-/-（NOD：非肥胖型糖尿?。┑男∈蟊萅OD控制混亂的小鼠死于TID的速度要快的多,。同時這一研究也說明了CD4+CD25+nTreg能夠控制β胰島細胞的自身免疫。并且和這一結論一致的是,，IL-2信號通道在遺傳上的混亂導致小鼠體內(nèi)nTreg細胞的缺乏,，并且引起自身免疫綜合癥，這說明了IL-2可以促進nTreg細胞的產(chǎn)生,、擴增和功能維持,。來自Malek實驗室的研究也表明IL-2在胸腺產(chǎn)生CD4+CD25+nTreg的過程中是必需的。因此,，nTreg細胞的缺乏可以導致IL-2-/-和IL-2R-/-表型的小鼠的自身免疫,，說明了IL-2可能是nTreg細胞形成和發(fā)揮作用的關鍵信號。
最近的研究表明：nTreg細胞的形成可能需要獨特的轉換因子。實際上,，F(xiàn)oxP3基因的突變能導致幾種自身免疫病的發(fā)生,。最近的研究也表明CD4+CD25+Treg等淋巴細胞內(nèi)有大量的FoxP3基因的表達。而且,，通過對CD4+CD25+Treg細胞缺乏的FoxP3-/-小鼠的研究,，說明了自身免疫變態(tài)反應是由于CD4+CD25+Treg細胞功能的缺乏而引起的。相似地,，把CD4+CD25+Treg細胞,，而不是CD4+CD25-T細胞，轉移到FoxP3-/-小鼠體內(nèi),，可以完全阻止自身免疫病的發(fā)生,。另外，F(xiàn)oxP3過度表達的小鼠有更多的Treg細胞,，并且能有效的抑制自身免疫病的形成,。令人感到驚奇的是，正常的非調節(jié)性CD4+CD25-T細胞通過FoxP3的過度表達,，能夠得到和CD4+CD25+Treg細胞相似的功能表型,，并且能抑制患有IBD小鼠的變態(tài)反應?？傊?，這些研究說明了FoxP3在CD4+CD25+Treg細胞的形成過程中起著重要的作用。并且也闡明了一定的遺傳因素可以影響CD4+CD25+Treg細胞的功能,，例如,，自身攻擊性T細胞未被清除就可以誘導多種自身免疫病。
現(xiàn)在,，Treg細胞介導的抑制機制的分子基礎還是不清楚的,。試管內(nèi)的試驗證明：CD4+CD25+nTreg細胞對TCR的刺激是無反應性的，但是它們的調節(jié)功能的激活又需要借助于TCR,。它們一旦被激活就能夠抑制抗原非特異性反應中的CD4+和CD8+T細胞,。使人感興趣的是，那些由LPS/TLR-4途徑產(chǎn)生的非特異性信號也可以激活nTreg,，雖然這一結論還有待證明,。我們最近還提出了T細胞和抗原提呈細胞之間的相互作用在CD4+CD25+T細胞的抑制機制中有一定的功能。然而,，CD4+CD25+nTreg細胞可以通過下調輔助性細胞的功能，或者通過競爭抗原提呈細胞攜帶的雙重刺激信號而起作用的,。我們利用MHCI多肽四聚體刺激轉基因的CD8+T細胞做了一個細胞與細胞之間相互抑制的試驗,，從這一試驗我們可以大概估計出已被激活的CD4+CD25+T細胞是通過T：T細胞之間直接的相互作用或通過調節(jié)APC的功能而介導它們的抑制作用的。在這個試驗中，未被激活的CD4+CD25+T細胞能夠通過CD8+T細胞以T：T細胞接觸依賴型,、APC非依賴型的方式抑制IFN-r產(chǎn)物的增殖能力,。我們提出的nTreg產(chǎn)生效應作用的T：T細胞直接接觸的模式并沒有否定APC作為穩(wěn)定器的可能性，在APC這個穩(wěn)定器上效應物和Treg細胞自然而有規(guī)律地相互作用,。這一點說明了nTreg細胞的激活無疑是依賴APC的,。這個試驗并不能排除nTregs也能把APC、B細胞,、NK細胞以及T細胞當作靶細胞的可能性,。上述所說的T：T細胞間相互作用的分子特征和它們在體內(nèi)的重要性還不完全清楚。

人工誘導的CD4+CD25+調節(jié)性T細胞
現(xiàn)已確認,，具有調節(jié)功能的CD4+T細胞能由成熟的外周CD4+CD25-T細胞的激活而生成,，并且調節(jié)性T細胞和致病性T細胞基本上來自同一成熟的T細胞前體，這種T細胞的前體究竟是發(fā)展為調節(jié)性T細胞還是致病性T細胞,，主要是依靠抗原的性質和/或數(shù)量的不同,。在體外，iTreg細胞能夠由成熟的CD4+CD25-T細胞在不同的刺激條件下產(chǎn)生,。這些刺激條件包括帶有免疫抑制因子（如IL-10,、TGF-β1、維生素B3和地塞米松）的抗原,、CD40-CD40L通路的阻斷或者未分化的DC群,。有一點必須注意的是，iTreg在體內(nèi)和體外發(fā)揮作用基本上是細胞因子依賴式的,。另外,，鼻腔內(nèi)、真皮內(nèi)或口腔內(nèi)的抗原暴露好像都能選擇性地誘導具有調節(jié)表型的T細胞產(chǎn)生,。
我們究竟怎樣才能正確地區(qū)別iTreg和nTreg細胞呢,？這兩種細胞群之間的一個主要的區(qū)別就是，nTreg細胞在由胸腺內(nèi)移出的時候就已具有完善的功能,，然而,，iTreg細胞卻要在外周組織中由不同抗原刺激或改變TCR的信號轉導才能發(fā)展成熟。因此,，iTreg細胞需要依靠免疫學范圍內(nèi)的抗原暴露而進一步分化,。在一個患有自發(fā)性的自身免疫性的非肥胖型糖尿病小鼠的模型中，CD3特異性的單克隆抗體無絲分裂二倍體期的耐受原的活性能導致體內(nèi)CD4+CD25+T細胞的水平出現(xiàn)短暫的升高,。但是能產(chǎn)生TGF-β1的效應器Treg細胞是從能強烈抑制糖尿病的CD4+CD25-T細胞發(fā)展來的,，這說明了CD4+CD25+T細胞在體內(nèi)是能人工誘導的。nTreg和iTreg的另一個不同點是,，iTreg細胞的產(chǎn)生和作用可能不需要CD28的聯(lián)合刺激,。因為已有人表明,，來自于體外的同種異體抗原特異性的Treg細胞，在體內(nèi)可以不依賴CD28分子而發(fā)展并能阻止移植物抗宿主反應,，所以我們推測這一過程是CD28非依賴型的,。
CD28-B7的聯(lián)合刺激信號在誘導iTreg細胞的時候是不需要的，然而在效應器T細胞產(chǎn)生的途徑中卻起著關鍵性的作用,。在免疫應答的過程中,，究竟是什么因素導致CD28-B7的聯(lián)合刺激有這兩種相互矛盾的功能呢？在特定的免疫學環(huán)境中,，可能是刺激信號的強弱這一極重要的因素決定CD28-B7的聯(lián)合刺激究竟是導致效應器應答還是誘導Treg細胞產(chǎn)生,。因此，在沒有炎癥刺激的情況下,，低水平的B7.1/B7.2的聯(lián)合刺激主要是產(chǎn)生iTreg,。病原體的暴露可以增加B7.1/B7.2的表達和前炎癥細胞因子的產(chǎn)生，所以能夠打破iTreg細胞和人工誘導的效應器T細胞的生成之間的平衡,。
在一定的免疫學環(huán)境中,，是iTreg各亞型還是nTreg各亞型發(fā)揮作用？這主要依賴于抗原提呈的先后順序和炎癥反應的本質,。在抑制非炎癥的,、局部的自身反應性T細胞反應的時候，或在對微生物或移植物產(chǎn)生炎癥反應的時候,，或者是在有炎癥的自身免疫性疾病的環(huán)境中,。在這些情況下，nTreg和iTreg細胞是分別發(fā)揮作用的,，還是同時發(fā)揮作用,？實際上，這一點還有待證明,。在上述任一情況下,，有可能是nTreg首先被聚集在一起以控制炎癥，然后iTreg細胞被誘導出而進一步的抑制免疫應答的病理結果,，并且能夠最終達到一個完善的體內(nèi)平衡狀態(tài),。

細胞因子在nTreg優(yōu)先介導的保護機制中的作用
nTreg細胞產(chǎn)生的細胞因子在耐受誘導和疾病調節(jié)中的作用仍然存在爭議。并且這一作用可能依賴于大量的相互聯(lián)系的生理學因素,，這些因素包括靶器官的特性、抗原的大小和數(shù)量或聯(lián)合刺激的影響,。近年來,，像IL-10和TGF-β1（轉換生長因子β1）等有效的免疫抑制分子在抑制nTreg功能時的作用也引起了強烈的爭論,。體外的試驗結果是,，nTreg介導的抑制是接觸式的抑制，而不是細胞因子依賴型的抑制,。這種抑制機制不牽涉IL-10和TGF-β1的作用。因此,，在體外如果沒有這些細胞因子并不能取消nTreg介導的抑制作用。從TGF-β1或IL-10缺陷的小鼠體內(nèi)分離提純的CD4+CD25+nTreg細胞在體外仍能發(fā)揮正常的功能,。更加重要的是，對TGF-β1（TGF-β1RⅡ隱性轉基因或Smad3缺陷型T細胞）不能應答的靶T細胞對nTreg細胞介導的調節(jié)還是非常敏感的,。在這些體外試驗中，nTreg細胞介導的接觸式抑制是占優(yōu)勢的,，并且不需要任何細胞因子，現(xiàn)在這一點是可以理解的,。
在體內(nèi)，nTreg細胞調節(jié)T細胞反應的機制要復雜的多,，并且像IL-10和TGF-β1等幾種免疫抑制因子和nTreg做為效應器的功能有關。例如,，在某一IL-10-/-小鼠體內(nèi)nTreg能完全抑制自身免疫性胃炎（AIG）,，卻不能抑制有炎癥的腸的疾病（IBD）,。因此，某些Treg細胞產(chǎn)生的抑制性細胞因子好像是組織或結構依賴性的,。相似的是，我們最近的研究表明了,，在對L.major的持續(xù)性控制和對再感染的伴隨免疫中,，在急性期（疾病的初級階段）并不需要nTreg細胞產(chǎn)生的IL-10,，但是到了疾病的慢性期卻需要IL-10的作用。這一點證實了,，nTreg細胞能夠適應炎癥微環(huán)境，并能對疾病產(chǎn)生及時有效的控制,。這一研究也表明了，在nTreg細胞的長期生存,、抑制機制的維持或對iTreg細胞的誘導中，可能都需要IL-10的作用,。然而，TGF-β1的作用是非常有爭議的,，因為細胞來源的TGF-β1數(shù)量眾多，其中可能包括nTreg細胞本身和效應性T細胞,，也可能包括一些非淋巴組織（上皮）等,，這些非淋巴組織是自身免疫攻擊的靶物。對這些試驗結果最可靠的解釋是,，無論在體內(nèi)還是在體外，nTreg細胞通過接觸介導的抑制對效應器細胞活性的抑制總是必需的,。但是在體內(nèi)某一特定的環(huán)境下，僅有nTreg細胞接觸介導的抑制可能是不夠的,，并且在腸內(nèi)的炎癥環(huán)境中,，需要由IL-10和TGF-β1來抑制細菌誘導的炎癥反應,。另一個可能性的解釋是，nTreg細胞具有許多不同的亞群,，所以某種由細胞接觸機制介導的抑制和其它的抑制一樣，都歸因于不同性質的細胞因子的產(chǎn)生。在任何情況下,，由細胞因子介導的抑制明顯的不是iTreg的特性，而nTreg細胞具有通過產(chǎn)生抑制性細胞因子來適應炎癥微環(huán)境的能力,。最后，nTreg細胞可以促進iTreg細胞的誘導生成,，這一點是有可能的。最近的研究表明,，在體外混合培養(yǎng)nTreg細胞和Th細胞，結果導致Th細胞分化成的Treg細胞能夠抑制Th1或Th2在TGF-β1和/或IL-10依賴型模式中的應答,。

結論和發(fā)展前景
現(xiàn)在仍然保留的一個關鍵性的問題是，自身免疫病是由Treg細胞的數(shù)量減少和功能下降引起的,，還是由自身反應性T細胞的不可控制的激活和擴增引起的,？還有一種可能性是，無論是nTreg細胞數(shù)量的減少,，還是nTreg細胞功能的減退都可以導致幾種自身免疫病的發(fā)生。按照這一觀點,，從遺傳學角度看，自身免疫病的易感性是和nTreg細胞功能的缺陷有關的,。有趣的是,，最近的研究表明,，在患有TID的病人體內(nèi),，CD4+CD25+T細胞的數(shù)量明顯減少，并且在像這樣的疾病中,，自發(fā)的自身免疫的發(fā)病率可以真實地反應出CD4+CD25+T細胞發(fā)育不全或者功能缺陷可以打破自身反應性T細胞和Treg細胞之間的平衡，使平衡向著自身反應性T細胞的激活和擴增,、前炎癥細胞因子的產(chǎn)生和疾病產(chǎn)生的方向傾斜。為了確定CD4+CD25+T細胞數(shù)量的不足是產(chǎn)生人類自身免疫病的危險因素,，我們需要更多的關于在不同位置控制nTreg細胞池大小的因素的資料,，并且也要依靠在正常的,、無疾病的個體內(nèi)nTreg細胞出現(xiàn)頻率的變化。值得注意的是,，nTregs細胞功能的缺陷并不能證明，在外周組織這些nTreg細胞數(shù)量的急劇減少,，并且nTregs功能的缺陷在阻斷TCR復合體以及控制受體和細胞因子表達、存活和歸巢特性的基因功能多態(tài)性方面所起的作用也是次要的,。為了洞悉自身免疫的細胞基礎，我們需要更深入的研究,，并且還要采用新的試驗方法來加強有患病傾向動物體內(nèi)Treg的活性,，這樣可以最終阻止自身免疫。
當認為所有的免疫調節(jié)功能都是由nTreg細胞或iTreg細胞所造成的時候必須要謹慎,。關于T細胞調節(jié)的試驗，在體內(nèi)通常采用的方法是,，把幼稚的T細胞轉移到能快速生成淋巴細胞的宿主體內(nèi)（典型的RAG-/-，SCID和裸鼠）,，然后T細胞在宿主體內(nèi)可以出現(xiàn)級聯(lián)放大反應，最終結果是導致免疫變態(tài)反應,。為了維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài),，移植來的淋巴細胞總是對內(nèi)源性MHC多肽和IL-7樣的細胞因子產(chǎn)生應答，淋巴細胞減少癥不僅和此有關,，而且還和宿主體內(nèi)平時不暴露的T細胞重建對自身或外來因素的免疫反應有關,。最近試驗表明,，在這種接受移植T細胞模型內(nèi)的調節(jié)功能不需要nTreg細胞。反而,，能夠和移植來的,、有潛在致病性的T細胞競爭營養(yǎng)的任何T細胞,，都可以阻止免疫變態(tài)反應,。Stockinger和他的伙伴們現(xiàn)已證明,，在淋巴細胞減少癥的宿主體內(nèi)，和大量的有潛在致病性T細胞的移植物競爭營養(yǎng)并不能導致免疫變態(tài)反應,。在缺少Treg細胞的外周T細胞池穩(wěn)定的情況下，這種競爭可能代表一個重要的,、抗原非特異性控制的機制。

總之,，現(xiàn)在非常需要一個能正確反映Treg細胞復雜性的專業(yè)術語和更多的Treg細胞表面特有的穩(wěn)定的表型?，F(xiàn)在對Treg細胞的抑制機制仍然有很多的爭論,，因為在體內(nèi)和在體外，可溶性細胞因子的作用是不同的,，并且細胞與細胞之間的接觸對細胞因子的抑制活性也是不同的,。因此，關于Treg細胞在外周T細胞免疫調節(jié)中的作用,，我們?nèi)匀贿€有幾個未能回答的問題：nTreg和iTreg細胞的類型是多種多樣的嗎,？每一類型的Treg細胞特有的活化要求是什么？在對自己或非己抗原免疫應答的過程中,，nTreg對iTreg的動力學是什么,？Treg細胞是在不同的組織中產(chǎn)生的嗎？所有的iTreg細胞是通過相似的作用模式起作用,，還是不同亞型的機械學性質不同而作用模式不同呢,？如果那些iTreg細胞的亞型存在，在各種免疫應答中,，它們的生理學作用是不是不同,？要回答這些問題，不可避免地要闡明關于Treg細胞生物學方面的基本問題,，并且我們最終要洞悉在體內(nèi)怎樣才能調節(jié)Treg細胞的功能,。