據(jù)最新統(tǒng)計,，關節(jié)炎中致殘率較高的疾病——類風濕關節(jié)炎在全球的發(fā)病率為22~60/10萬人口，患病率0.34%,，并且好發(fā)于處于職場黃金年齡——30~50歲的女性,，男女比為1∶3。
而目前常用的治療這一類疾病的非甾體抗炎藥,，如塞來昔布,、布洛芬和萘普生等的安全性問題相繼被揭示出來，使人們對這些藥物的信心大打折扣?，F(xiàn)在,，人們關注的目光逐漸轉向了治療類風濕關節(jié)炎的新治療藥物細胞因子，該類藥物的一些優(yōu)勢給廣大類風濕關節(jié)炎患者帶來了新的選擇,。
細胞因子是一大類藥物,，它的得名源于該類藥物的作用機制。雖然類風濕關節(jié)炎的發(fā)病機制目前仍不十分明確,，但是許多研究表明多種細胞因子在類風濕關節(jié)炎發(fā)病中起著重要的作用,。細胞因子作用于多種細胞并且相互調節(jié)形成一個網(wǎng)絡，在類風濕關節(jié)炎的滑膜病變中起著核心作用,。因此作用于這些細胞因子,，以治療類風濕關節(jié)炎的這類藥物就叫做細胞因子類藥物。該類藥的代表藥物有Inf-liximab(英利昔單抗)、Etanercept(重組人TNF受體融合蛋白)及Kineret(anaki-nra,阿那白滯素)等,。
■優(yōu)點
▲抗炎與延緩關節(jié)毀損并存
現(xiàn)有的研究顯示,，類風濕關節(jié)炎是一種以對稱性、多關節(jié),、小關節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀硇宰陨砻庖咝约膊?。該病如果治療不及時致殘率較高，若患者同時長期生活在生活困難的窘迫中,，壽命將縮短不少,，有報道壽命可縮短10年以上，類風濕關節(jié)炎主要的病理變化是關節(jié)內可以看到滑膜組織的異常增生,、大量的炎性細胞浸潤,、軟骨和骨組織的進行性破壞,，在關節(jié)外可見到血管炎的表現(xiàn),。
傳統(tǒng)的治療類風濕關節(jié)炎的藥物包括非甾類抗炎藥、糖皮質激素,、延緩病情的藥物及免疫抑制藥物,。非甾類抗炎藥（雙氯芬酸、布洛芬,、塞來昔布等）雖有較強的抗炎作用,，有一定的控制癥狀，緩解疼痛的功效,，但是長期的臨床觀察結果發(fā)現(xiàn),，這類藥物并不能延緩病情的進展，患者自覺消化道不適常見,，而且長期應用可以出現(xiàn)胃腸道等的嚴重副作用,；糖皮質激素雖然有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，但是繼發(fā)的感染,、免疫功能的異常也較明顯,，長期應用還會出現(xiàn)骨質疏松而加重骨關節(jié)的毀損，從而限制了使用,；免疫抑制劑抗炎作用較弱,，雖然可以控制病情發(fā)展，但緩解患者的臨床表現(xiàn)作用不大,，起效慢,，需用藥持續(xù)時間較長，而這一類藥物對肝腎,、血液系統(tǒng)的毒性均較大,，也限制了長期的應用。
相比較之下，細胞因子類藥物可以迅速緩解癥狀,，其抗炎效果明顯,，具有緩解癥狀與延緩病情進展作用兼得的優(yōu)點。對類風濕關節(jié)炎細胞因子的研究發(fā)現(xiàn),，類風濕關節(jié)炎的滑膜細胞產生的細胞因子是穩(wěn)定而持續(xù)表達的,，且涉及細胞因子的種類非常多，而TNF-a（腫瘤壞死因子a）和IL-1（白介素-1）在發(fā)病中起著關鍵作用,，這兩種細胞因子可以刺激滑膜成纖維細胞增生,，繼而分泌IL-6、GM-CSF,、趨化因子,、基質蛋白酶、前列腺素等效應分子而導致炎癥反應的發(fā)生,。通過抑制這些細胞因子,，進而達到抑制炎癥反應，減輕疼痛,，緩解癥狀,，延緩或阻止關節(jié)的侵蝕和破壞的目的。
▲可直接作用于炎性細胞
目前用于臨床治療藥物均可以直接作用于類風濕關節(jié)炎的炎性細胞上,，因此治療效果顯著,。如Infliximab可以抑制前炎性細胞因子，減少淋巴細胞在關節(jié)部位的聚集,，減少滑膜的血管翳生成,。Infliximab是鼠/人嵌合型抗TNF-a的單克隆抗體，由75%人和25%鼠的抗體組成,。它可以與可溶性和膜結合型TNF-a結合,，通過補體介導和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用溶解產生TNF-a的細胞，因此可以產生多種生物效應,。單獨使用Infliximab的24小時內,，患者疼痛、晨僵,、關節(jié)腫脹等臨床癥狀減輕程度就可達60%,，2~4周療效達最大，其效果呈劑量依賴,，Infliximab使用1毫克/千克的劑量時有44%的患者達到美國風濕學會20%改善量表(ACR20),，使用10毫克/千克的劑量時79%的患者達到美國風濕學會20%改善量表。Etanercept可以與兩個游離或結合的TNF結合,，使其不能發(fā)揮致炎作用,，喪失免疫反應活性,，但它不能使所結合的細胞溶解。Kineret為重組的白介素-1受體拮抗劑(rIL-1Ra),IL-1Ra與IL-1受體結合,，阻止了IL-1與IL-1受體的結合,，而前者并不能向細胞內傳遞信號，也就不能啟動由IL-1引發(fā)的一系列反應,，從而起到抑制炎癥及免疫反應的作用,。從臨床效果看，用藥后患者的疼痛,、晨僵及關節(jié)的腫脹在短期內均有明顯的改善,。
■缺點
▲給藥方式較復雜
傳統(tǒng)的類風濕關節(jié)炎的治療藥物以口服用藥為主，而細胞因子給藥途徑則以注射為主,。如Infliximab為靜脈滴注,，Etanercept、Kineret為皮下注射,，因此產生的輸液及局部注射部位的反應出現(xiàn)頻率較高,。如小部分患者在滴注Infliximab后1~2小時內出現(xiàn)了如發(fā)熱、寒戰(zhàn),、瘙癢,、蕁麻疹、心肺癥狀（如胸痛,、血壓異常、呼吸困難等）等輸液反應,，0.5%的患者出現(xiàn)嚴重的輸液反應,，包括瘙癢、蕁麻疹,、心肺癥狀,。皮下注射Etanercept3周后，約40%的患者出現(xiàn)注射部位的局部反應,，而Kineret的不良反應也主要表現(xiàn)在用藥部位的局部反應,。因此改進劑型，減少注射后的反應是這類藥物發(fā)展的方向,。但是由于這類藥物都是生物合成,，能否制成效價高的口服制劑還存在一定的難度。
▲可出現(xiàn)自身免疫反應
由于這類藥物的特點,，其本身也可以成為新的抗原刺激機體產生抗體,，Infl-iximab小劑量的重復可以誘導產生較多的抗Inflix鄄imab抗體，從而使藥物的療效降低,，大劑量應用部分患者產生了抗核抗體,，小部分出現(xiàn)了抗ds-DNA抗體，極少數(shù)患者甚至出現(xiàn)了類似于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床癥狀，但一般沒有嚴重的內臟損害,。而使用Etanercept的患者也發(fā)現(xiàn)可以產生新的抗核抗體和抗ds-DNA抗體,，出現(xiàn)的機率均高于使用安慰劑組，但患者一般不出現(xiàn)自身免疫疾病的臨床表現(xiàn),。停用和用相應的藥物治療后癥狀可以緩解,。因此，如何避免這類現(xiàn)象出現(xiàn)是關鍵,。
▲有誘發(fā)腫瘤的危險
有報道,，個別患者在使用Infliximab和Etanercept后出現(xiàn)了惡性腫瘤，但其相關性有待進一步研究明確,。但多少給醫(yī)生們一些提示,，對有腫瘤家族史的患者在使用這類藥物時應慎重。
▲價格更為昂貴
由于這類藥物都是利用基因工程生產的生物制劑,，一般價格較高,，在我國現(xiàn)有的條件下普遍使用尚有困難，昂貴的藥費也制約了這類藥物的應用前景,。
此外,，還有許多針對其它細胞因子的藥物正在實驗之中，如以其它白介素為治療靶向而生產相應的抗受體的抗體,，抗抗體等等,。隨著基因工程的不斷深入，有關細胞因子的生物制劑也會逐漸更廣泛地應用于類風濕關節(jié)炎的治療中,，雖然在有限的治療時段內可見到顯著的療效,，但長期的療效和副作用還有待于進一步的觀察。細胞因子能否成為治療類風濕關節(jié)炎的新寵,，現(xiàn)在下結論為時尚早,。
