未來由誰來擔綱征服乙肝頑疾的角色,？
10月23日,，國家科技部對外公布了我國擁有自主知識產權的兩只治療性乙肝疫苗的研發(fā)進展情況。其中一只是重慶第三軍醫(yī)大學研制的“治療用（合成肽）乙型肝炎疫苗”,，目前正開展Ⅱ期臨床研究,；與此同時，復旦大學與北京生物制品研究所開發(fā)的治療性乙肝疫苗“乙克”正準備啟動Ⅲ期臨床試驗,。
所謂治療性疫苗,，其不同于預防性疫苗，可克服機體的免疫耐受,，提高機體的特異性免疫反應,，對一些目前尚無有效治療藥物的傳染性疾病及腫瘤等起到治療作用。
“預防性疫苗就好比是樓門口的保安,，可防止壞人進入,；治療性疫苗則是樓里的警察，能將已進入大樓的壞人制服,。”科技部中國生物技術發(fā)展中心主任王宏廣打比方道：“第三軍醫(yī)大學采取的辦法是‘當場擊斃’,，復旦大學采取的辦法是‘實施拘押’，均是讓病毒無法繼續(xù)為害,。”
據世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計,，世界上約1/3的人口曾經感染過乙肝病毒（HBV），其中約有3.5億人成為HBV 攜帶者,乙肝每年造成全球50多萬人死亡,。而我國目前有HBV攜帶者1.3億人,、慢性乙肝患者3900萬人，每年的治療支出高達300億～500億元。盡管近年來,，全球大力推廣乙肝疫苗接種,，但是，預防性疫苗沒有治療作用,，對已感染者無效,，且在新生兒人群中的接種有效率僅能達到85%～95%。
王宏廣說,，這些研究成果一旦成功上市,，將有效控制病毒性肝炎的流行，大幅提高乙肝的治愈率,，對人類控制乙肝這一威脅最大的疾病產生積極意義,。
最有希望的疫苗
1989年，第三軍醫(yī)大學吳玉章教授率領研究小組開展了針對乙肝的特異性免疫治療研究,，完成了乙肝病毒抗原的高分辨率免疫識別研究,，在基于表位設計疫苗的系列理論和技術問題上取得了突破，建立了反向疫苗設計啟動細胞免疫的治療性疫苗的方法,，創(chuàng)造性地提出了采用模擬抗原作為免疫原以克服免疫耐受的治療性疫苗的技術路線,。
在此一年前，另一支研究團隊已投身到治療性乙肝疫苗領域的研究,。1988年,，復旦大學的聞玉梅院士領導的研究小組開始研究一種由乙肝表面抗原（HBsAg）和高效價抗乙肝免疫球蛋白（HBIG）組成的免疫原性復合物（IC）。其作為疫苗,，可激活人體的免疫應答,，從而降低甚至清除病毒。這個疫苗的動物模型試驗很快完成,，并在隨后通過了疫苗的安全性臨床試驗,，證明該疫苗不會對人體產生損害。
從2003年底開始,，這只疫苗的Ⅱ期臨床試驗分兩個階段展開,。A、B兩組臨床試驗先后在不同病例數范圍內開展,，“試驗效果看來不錯”,。
與此同時，2003年6月,，吳玉章按照全新思路研發(fā)的“治療用（合成肽）乙型肝炎疫苗”也獲準進入Ⅰ期臨床試驗,，通過對52名志愿者為期9個月的觀察，初步證明該疫苗是安全的,，可有效地在正常人體誘導針對乙肝病毒的特異性細胞免疫應答,。而此前動物試驗結果表明,，該疫苗能夠清除動物體內病毒，這也意味著有可能使人體肝炎病毒由陽性轉為陰性,。
兩年后,，該疫苗獲準進入Ⅱ期臨床試驗，目前已有46例慢性乙肝患者在采用隨機雙盲法進行的試驗中完成用藥療程,，正進行密切隨訪觀察,，以進一步驗證該品對乙肝受試者治療的有效性。
按國家有關規(guī)定和技術要求進行,，Ⅱ期臨床試驗后,，疫苗尚需進行Ⅲ期臨床試驗，在更多患病人群中進一步考察其有效性和安全性,，最終經國家批準后進行工業(yè)化生產,，才能成為可以使用的疫苗。目前,，商品名為“乙克”的上述復合型疫苗已準備啟動Ⅲ期臨床試驗,。
顯然，這兩個治療性乙肝疫苗是迄今為止中國“走得最遠的成果”,，也被認為是最有希望研制成功的疫苗,。但記者在采訪中注意到,，大部分研究者對治療性乙肝疫苗的前景預測表示審慎的樂觀,，因為“目前治療性乙肝疫苗還只處于臨床試驗，效果和副作用以及適應癥要等到臨床試驗結束才可以明確知道”,。
另據消息,，廣州的一項“治療性雙質粒乙肝病毒DNA疫苗”也已完成了藥物作用機理、藥效學,、安全性,、生產工藝等臨床前的各項研究工作，日前獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準,，進入臨床試驗階段,。
熱點也是難點
事實上，科學家保持審慎樂觀態(tài)度的另一方面原因在于利用疫苗治療疾病是全球藥品研發(fā)全新的領域,，迄今很少有成熟的成果上市,，能夠參考的經驗更是少之又少。正如聞玉梅所言：“治療乙肝疫苗有發(fā)展前途,，但必須科學地研究和總結,。”
不過，由于乙肝對人類健康的危害嚴重,，因此各國都希望能夠在此領域有所建樹,。有預測說,，到2010年，相繼問世的新型疫苗將占乙肝疫苗市場的20%,，尤其是治療性乙肝疫苗與現有抗HBV藥物聯(lián)合應用將是肝炎新療法之一,。屆時，治療性乙肝疫苗的國內市場有望達到30 億元人民幣,。
據了解,，與中國治療性乙肝疫苗研發(fā)方向大致一致，目前全球研發(fā)界在治療性疫苗研究方面所遵循的主要策略包括：利用前S抗原和S抗原的疫苗激活T細胞清除感染HBV的肝細胞,；DNA疫苗,；現用的預防性HBV疫苗，或者將其與抗HBV免疫球蛋白( HBIG)聯(lián)合運用等,。而且,，自2001 年法國科學家利用乙肝疫苗對慢性乙肝患者開展治療以來，已有多項臨床研究表明疫苗在乙肝治療方面的有效性,。
但到目前,，全球現有的治療性疫苗臨床研究多集中于利用前S抗原和S抗原來激活T細胞應答，存在一定的局限性,。而DNA 疫苗被認為是最有希望取得突破的方向,。
不過，也有科學家擔心,，盡管DNA疫苗能誘導強烈的細胞和體液免疫應答,，可打破特異性CTL耐受，但由于研究時間較短,，已完成的臨床研究不多,，其作用機制亦不十分明朗，因此其安全性和標準化問題尚待深入研究,。另一方面,，雖然多表位基因疫苗或多表位短肽疫苗為多價疫苗研究提供了新的途徑，并以獨特優(yōu)點成為疫苗研究新的熱點,，有可能成為乙肝治療性疫苗研究的新突破點,，但表位選擇、疫苗設計等諸多領域尚處于探索階段,，并沒有成熟的理論支撐,，而且必須克服表位疫苗固有的免疫原性弱的缺陷。
這也就意味著,，雖然乙肝治療性疫苗研究取得了不少成功經驗,，但離研制真正能推廣使用的治療性疫苗尚有距離。據此,，聞玉梅提醒說,，治療性乙肝疫苗是把“雙刃劍”,，治療過程中可能出現肝功能異常，須建立預測方法選好患者,；聯(lián)合抗病毒治療要有計劃進行,，不宜有隨意性,，否則難以總結,；任何新的治療方法需要時間考驗，還要實驗與臨床研究結合,，以確定其適應證和禁忌證,，最終才能獲得有意義,、科學的結果。
