疫苗是目前人類可以徹底控制某一傳染性疾病的唯一武器,，預(yù)防接種不但保護(hù)了個(gè)體免受傳染病病原體的侵襲,，而且在群體中也限制了病原微生物的傳播,?？梢哉f,，疫苗的發(fā)明與使用,，是人類文明的偉大成就之一,。自200多年前牛痘疫苗的發(fā)明到今天數(shù)十種疫苗的廣泛應(yīng)用,，就是一個(gè)人類認(rèn)識(shí)并掌握使用生物技術(shù)的過程。在此過程中,，疫苗經(jīng)歷了第一代的傳統(tǒng)疫苗,、第二代重組基因工程疫苗及第三代的核酸疫苗的發(fā)展，并已出現(xiàn)了以治療為目的的治療性疫苗,。
傳 統(tǒng) 疫 苗
習(xí)慣上,，人們將由減毒的或滅活的病原微生物制得的、具有刺激機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)病原微生物的特異抗體或細(xì)胞免疫的生物制品統(tǒng)稱為疫苗,。不過,，從具體的概念上講，由細(xì)菌制成的生物制品稱為細(xì)菌性疫苗（菌苗）,，而由病毒,、立克次體,、螺旋體等制成的生物制品稱為疫苗。傳統(tǒng)疫苗包括滅活疫苗和減毒活疫苗,。
滅活疫苗選用免疫原性強(qiáng)的病原微生物經(jīng)培養(yǎng),，用物理或化學(xué)方法將其滅活后，再經(jīng)純化制成,。滅活疫苗使用的毒種一般是強(qiáng)毒株,，但使用減毒的弱毒株也有良好的免疫原性，如用薩賓（Sabin）減毒株生產(chǎn)的脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗,。滅活疫苗已失去對(duì)機(jī)體的感染力,，但仍保持其免疫原性，可以刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的免疫力,，抵抗野毒株的感染,。滅活疫苗免疫效果良好，在2～8℃下一般可保存一年以上,，沒有毒力返祖的風(fēng)險(xiǎn)；但滅活疫苗進(jìn)入人體后不能生長(zhǎng)繁殖,，對(duì)人體刺激時(shí)間短,，要獲得強(qiáng)而持久的免疫力，一般需要加入佐劑,，且需多次,、大劑量注射，并缺乏自然感染的局部免疫保護(hù),。
減毒活疫苗是采用人工定向變異的方法,，或從自然界篩選出毒力高度減弱或基本無毒的活的微生物制成的疫苗。減毒活疫苗接種后,，在機(jī)體內(nèi)有一定的生長(zhǎng)繁殖能力,，可使機(jī)體發(fā)生類似隱性感染或輕度感染的反應(yīng)，但不產(chǎn)生臨床癥狀,，免疫效果強(qiáng)而持久,，一般只需接種一次，且用量較小,，除刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫外,，尚能產(chǎn)生局部免疫保護(hù)。但減毒活疫苗須在低溫條件下保存及運(yùn)輸,，有效期相對(duì)較短,，存在毒力返祖的風(fēng)險(xiǎn)。
目前,，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家投入使用的疫苗有10余種,，《中國(guó)藥典》2005年版收載了針對(duì)22種疾病進(jìn)行預(yù)防的疫苗共計(jì)40種（有的疫苗由不同的細(xì)胞基質(zhì)制備,，因此藥典按不同品種區(qū)分對(duì)待，但預(yù)防的疾病相同）,，其中38種為傳統(tǒng)疫苗,。納入中國(guó)計(jì)劃免疫的有5種疫苗，即麻疹疫苗,、卡介苗,、白百破三聯(lián)疫苗、口服脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗及重組乙型肝炎疫苗,，這些疫苗接種率均在90%以上,。同時(shí)未納入計(jì)劃免疫的甲肝疫苗、乙型腦炎疫苗,、流行性腦脊髓膜炎疫苗,、狂犬疫苗等也使相應(yīng)疾病的發(fā)病率大大降低。
1977年10月,，人類在索馬里消滅了最后一個(gè)天花病例,，世界衛(wèi)生組織（WHO）于1980年正式宣布消滅了天花，這是人類在與傳染病斗爭(zhēng)中取得的第一個(gè)全面勝利,。2004年WHO發(fā)布了《2004—2008年消滅脊髓灰質(zhì)炎戰(zhàn)略計(jì)劃》,，擬于2004—2005年阻斷脊髓灰質(zhì)炎野病毒的傳播、2006—2008年實(shí)現(xiàn)全球證實(shí)無脊髓灰質(zhì)炎,，消滅脊髓灰質(zhì)炎已指日可待,。這些成績(jī)都對(duì)傳統(tǒng)疫苗的免疫保護(hù)效果作了充分的肯定。
當(dāng)然,，傳統(tǒng)疫苗在使用中也還存在一些問題,，如用于預(yù)防結(jié)核病的卡介苗免疫效果不十分理想，全球每年死亡人數(shù)達(dá)180萬,，1993年曾被WHO宣布為全球緊急狀態(tài),。在中國(guó)結(jié)核病及乙型肝炎發(fā)病率連續(xù)三年居監(jiān)測(cè)傳染病的第一、第二名,，麻疹發(fā)病也呈上升趨勢(shì),，這些疾病的發(fā)病狀況表明，不僅需要進(jìn)行發(fā)病機(jī)理上的研究,，也需要進(jìn)行免疫原性更好的新型疫苗的研究開發(fā),。
新 型 疫 苗
隨著分子生物學(xué)理論及技術(shù)的進(jìn)步，疫苗研制的理論依據(jù)和技術(shù)水平不斷完善和提高,，一些傳統(tǒng)經(jīng)典疫苗品種又進(jìn)一步改造為新的疫苗,，而另一些用經(jīng)典技術(shù)無法開發(fā)的疫苗則找到了解決問題的途徑。因此,，針對(duì)不同傳染病及非傳染病的亞單位疫苗,、重組疫苗,、核酸疫苗等新型疫苗不斷問世。
亞單位疫苗
在大分子抗原攜帶的多種特異性的抗原決定簇中,，只有少量抗原部位對(duì)保護(hù)性免疫應(yīng)答起重要作用,。通過化學(xué)分解或有控制性的蛋白質(zhì)水解方法使天然蛋白質(zhì)分離，提取細(xì)菌,、病毒的特殊蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),，篩選出具有免疫活性的片段制成的疫苗，稱為亞單位疫苗,。亞單位疫苗僅有幾種主要表面蛋白質(zhì),，因而能消除許多無關(guān)抗原誘發(fā)的抗體，從而減少疫苗的副反應(yīng)和疫苗引起的相關(guān)疾病,。A群腦膜炎球菌多糖疫苗,、傷寒Vi多糖疫苗是比較早的亞單位疫苗，該類疫苗減少了全菌疫苗使用中所出現(xiàn)的不良反應(yīng),；此外,，流感裂解疫苗的免疫效果及安全性已在國(guó)內(nèi)外的廣泛應(yīng)用中得到了肯定。亞單位疫苗的不足之處是免疫原性較低,，需與佐劑合用才能產(chǎn)生好的免疫效果,，所以，若全菌（病毒）疫苗不存在嚴(yán)重不良反應(yīng),仍應(yīng)以全菌（病毒）疫苗為首選,。
利用基因工程技術(shù)，以人工方式設(shè)計(jì)和合成僅含保護(hù)作用的類似天然抗原決定簇的多肽而制成的疫苗,，稱為合成亞單位疫苗,。目前合成亞單位疫苗研制成功并完全應(yīng)用于生產(chǎn)實(shí)踐的還不多,但越來越受到人們的重視,特別是在傳統(tǒng)經(jīng)典疫苗有所不及的傳染病預(yù)防方面,將發(fā)揮重要的作用。合成肽疫苗存在的主要問題有以下幾個(gè)方面：（1）合成肽疫苗分子量小,，免疫原性低,，必須與佐劑合用或與載體蛋白偶聯(lián)才能產(chǎn)生良好的免疫效果。（2）抗原表位的準(zhǔn)確篩選與正確組裝,，是構(gòu)建合成肽疫苗的關(guān)鍵,，但該項(xiàng)技術(shù)現(xiàn)尚不十分成熟，也沒有統(tǒng)一的方法,。（3）免疫佐劑與合成肽疫苗之間的作用機(jī)理及應(yīng)答水平尚須進(jìn)行深入研究,。
重組基因工程疫苗
基因工程疫苗是使用DNA重組生物技術(shù)，把病原體外殼蛋白質(zhì)中能誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答的天然或人工合成的遺傳物質(zhì)定向插入細(xì)菌,、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,，使之充分表達(dá)，經(jīng)純化后而制得的疫苗,。應(yīng)用基因工程技術(shù)能制出不含感染性物質(zhì)的亞單位疫苗,、穩(wěn)定的以活病毒為載體的減毒疫苗以及能預(yù)防多種疾病的多價(jià)疫苗,。這是繼第一代傳統(tǒng)疫苗之后的第二代疫苗，具有安全,、有效,、免疫應(yīng)答長(zhǎng)久、聯(lián)合免疫易于實(shí)現(xiàn)等優(yōu)點(diǎn),。
重組基因工程疫苗的常用表達(dá)系統(tǒng)有以大腸桿菌為代表的原核表達(dá)系統(tǒng),、以酵母菌或哺乳動(dòng)物細(xì)胞為代表的真核表達(dá)系統(tǒng)。最近的研究表明,，原核表達(dá)系統(tǒng)不能修飾蛋白質(zhì)（如糖基化）,，并被認(rèn)為是導(dǎo)致低免疫原性的原因；真核表達(dá)系統(tǒng)雖能對(duì)所表達(dá)的蛋白質(zhì)進(jìn)行有效的修飾,，但表達(dá)量相對(duì)較低,，且后續(xù)純化有一定的難度。
在基因工程疫苗中,，比較成功的是重組HepBS蛋白（乙型肝炎病毒表面抗原蛋白）乙型肝炎疫苗,，具有較好的免疫效果，現(xiàn)全球已有包括中國(guó)在內(nèi)的150余個(gè)國(guó)家將其列入計(jì)劃免疫,。中國(guó)現(xiàn)使用的重組乙型肝炎疫苗包括中國(guó)地鼠腎細(xì)胞（CHO）表達(dá)及酵母細(xì)胞表達(dá)兩種,。有研究表明，CHO細(xì)胞表達(dá)的乙型肝炎疫苗,，無論在抗體陽轉(zhuǎn)率還是抗體效價(jià)上都優(yōu)于酵母細(xì)胞表達(dá)的乙型肝炎疫苗,。由于遺傳及其他原因，大約有5％～10％的受免人群出現(xiàn)對(duì)只有S抗原的乙型肝炎病毒疫苗無應(yīng)答或低應(yīng)答現(xiàn)象,，這引起了研究人員的關(guān)注,。重組乙型肝炎疫苗的成功及使用中存在的問題，為其他重組基因工程疫苗提供了可借鑒的經(jīng)驗(yàn),。
由于有些病原體至今不能進(jìn)行人工培養(yǎng),，其研究工作受到限制，而減毒疫苗有潛在的恢復(fù)感染活性的危險(xiǎn),，基因工程疫苗在一定程度上解決了上述問題,。所以重組基因工程疫苗的研究方興未艾，幾乎所有的傳染性疾病都有重組基因工程疫苗的研究報(bào)道,，現(xiàn)正在研究的重組基因工程疫苗包括卡介苗重組疫苗,、SARS疫苗、HIV疫苗,、高致病性禽流感疫苗等,，雖然被批準(zhǔn)使用的甚少，但表現(xiàn)出了許多可喜的成績(jī),。
核酸疫苗
核酸疫苗是最近幾年從基因治療研究領(lǐng)域發(fā)展起來的一種全新的免疫預(yù)防制劑,。所謂核酸疫苗,，是指將含有編碼某種抗原蛋白基因序列的質(zhì)粒載體或基因序列作為疫苗，直接導(dǎo)入受試動(dòng)物細(xì)胞內(nèi),，通過宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄并翻譯成抗原蛋白,，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對(duì)該抗原蛋白的免疫應(yīng)答，從而使被接種者獲得相應(yīng)的免疫保護(hù),。目前研究使用得最多的是DNA或cDNA,，所以核酸疫苗又稱為DNA疫苗。核酸疫苗與傳統(tǒng)疫苗及基因工程疫苗相比,，有許多全新的潛在優(yōu)勢(shì),，從而被譽(yù)為第三代疫苗。核酸疫苗能誘發(fā)包括局部免疫應(yīng)答和免疫記憶在內(nèi)全面的免疫應(yīng)答反應(yīng),，有關(guān)的實(shí)驗(yàn)報(bào)道已涉及包括細(xì)菌,、病毒、寄生蟲等感染性疾病以及腫瘤預(yù)防和治療等領(lǐng)域,。
核酸疫苗具有許多優(yōu)點(diǎn),，可激發(fā)機(jī)體全面的免疫應(yīng)答；表達(dá)的抗原接近天然構(gòu)象,，免疫原性強(qiáng),，免疫應(yīng)答持久；易于實(shí)現(xiàn)聯(lián)合免疫,；制備簡(jiǎn)單,，省去了抗原提取和純化的過程；核酸疫苗不受母源性抗體的抑制,，在新生嬰兒的感染防治上具有明顯的優(yōu)勢(shì),。
目前對(duì)核酸免疫作用機(jī)理的認(rèn)識(shí)仍然不夠清楚,還僅限于理論推測(cè)。核酸免疫效果受多種因素的影響,，目的基因的選擇,、載體質(zhì)粒及啟動(dòng)子的選擇,、接種方法及途徑,、接種部位的預(yù)處理、接種劑量和次數(shù),、增強(qiáng)劑和佐劑的應(yīng)用,、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物年齡和品系等諸多因素，都對(duì)核酸免疫效果產(chǎn)生影響,。目前,，在流感、艾滋病,、乙型肝炎,、丙型肝炎,、結(jié)核病及漢坦病毒（引起漢坦病毒肺綜合征及漢坦病毒腎綜合征出血熱的病原體）等傳統(tǒng)疫苗有不足或制備困難等疾病的預(yù)防方面，核酸疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中都取得了較好的免疫應(yīng)答效果,。
雖然核酸疫苗研究取得了一些可喜的成果,，但在實(shí)際應(yīng)用中，短期內(nèi)它仍不會(huì)代替目前使用的傳統(tǒng)疫苗,，原因主要有下述幾點(diǎn),。（1）基因免疫尚有三個(gè)重要的技術(shù)環(huán)節(jié)未解決好：基因?qū)胂到y(tǒng)、外源基因在體內(nèi)的表達(dá)及調(diào)控系統(tǒng),、有效的免疫基因,。（2）外源基因進(jìn)入機(jī)體后會(huì)不會(huì)與宿主的基因發(fā)生整合，導(dǎo)致不良后果,，且進(jìn)入宿主細(xì)胞的DNA最終去向尚未確定,。（3）持續(xù)的抗原表達(dá)所激起的強(qiáng)烈細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）應(yīng)答可能對(duì)機(jī)體其他細(xì)胞產(chǎn)生毒性殺傷作用；或產(chǎn)生免疫耐受現(xiàn)象,，最終導(dǎo)致機(jī)體的免疫抑制,。（4）DNA接種后會(huì)不會(huì)引起機(jī)體的免疫功能發(fā)生紊亂，產(chǎn)生抗DNA抗體,？（5）目前進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)都是以動(dòng)物為模型,，應(yīng)用于人體后是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，還需要經(jīng)過大量及長(zhǎng)期的考察,。以上這些都是今后需要重點(diǎn)研究解決的問題,。
基因免疫技術(shù)的產(chǎn)生無疑極大地豐富了免疫學(xué)的內(nèi)容，解決了目前制劑存在的諸多問題,，相信隨著分子生物技術(shù)的不斷發(fā)展以及人們研究的不斷深入,，核酸疫苗必將為改善人類的健康作出巨大貢獻(xiàn)。
聯(lián)合疫苗
聯(lián)合疫苗是將不同抗原進(jìn)行組合后制成的能針對(duì)多種病原體進(jìn)行預(yù)防的疫苗,，包括多聯(lián)疫苗和多價(jià)疫苗,。多聯(lián)疫苗用于預(yù)防由不同微生物引起的傳染病，如白百破三聯(lián)疫苗,、麻（疹）風(fēng)（疹）腮（腺炎）三聯(lián)疫苗,；而多價(jià)疫苗僅預(yù)防由同種微生物的不同血清型引起的傳染病，如（三價(jià)）口服脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗,。
聯(lián)合疫苗已有50多年歷史,，目前的研究顯示，研制含有多種抗原的新型聯(lián)合疫苗有良好前景,。聯(lián)合疫苗的使用,，擴(kuò)大了一次預(yù)防接種的防病范圍，推動(dòng)了WHO的“擴(kuò)大免疫計(jì)劃”的實(shí)施。但現(xiàn)有的聯(lián)合疫苗在使用中也存在一些問題,。有些聯(lián)合疫苗如白百破,、（三價(jià)）口服脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗等，需接種多次,，易發(fā)生脫漏而不能完成全程免疫,，或免疫間隔不符，這將會(huì)影響免疫效果,；有些聯(lián)合疫苗是減毒活疫苗,，如麻（疹）風(fēng)（疹）腮（腺炎）疫苗、（三價(jià)）口服脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗等,，可能存在相互干擾,，從而影響了免疫保護(hù)效果；聯(lián)合活疫苗間可能產(chǎn)生重組,，形成新的致病性病原體,。
建立2～5聯(lián)的聯(lián)合疫苗，在理論上及實(shí)踐中都被證明是可行的,，但對(duì)聯(lián)合疫苗的使用及有效性仍應(yīng)有一個(gè)現(xiàn)實(shí)的期待值,，很難實(shí)現(xiàn)一次免疫即可針對(duì)所有疾病進(jìn)行預(yù)防！但用較少的接種次數(shù)來預(yù)防更多的疾病仍為今后疫苗研制的努力方向,。
人類急需的疫苗
1970年代以來,，全球新發(fā)現(xiàn)的致人傳染病病原體有40余種，如HIV病毒,、引起人感染的高致病性禽流感H5N1病毒,、SARS新冠狀病毒、瘋牛病朊病毒,、猴痘病毒,、萊姆病毒、埃博拉病毒,、軍團(tuán)菌,、O139霍亂弧菌等。
目前,，世界各地大約有30余種包括重組基因工程疫苗,、核酸疫苗及減毒活疫苗載體疫苗等在內(nèi)的HIV疫苗在進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)，但沒有一種獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào),；SARS病毒滅活疫苗研究取得了一些成果,，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,，疫苗不僅能完全抵抗SARS病毒的攻擊,，而且沒有毒副作用，I期臨床研究也獲得成功,，但真正的免疫效果,，需待大量人體觀察后才能作出評(píng)價(jià),；人禽流感疫苗已申請(qǐng)進(jìn)行人體試驗(yàn)。但到目前為止,，除少量疫苗進(jìn)行了人體試驗(yàn)外,，許多傳染病尚無疫苗或仍處于臨床前研究階段。
重要傳染病疫苗的相關(guān)基礎(chǔ)免疫學(xué)研究是發(fā)展疫苗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一,，目前對(duì)這些病原體的致病機(jī)制包括免疫保護(hù),、免疫病理以及免疫逃逸機(jī)制等的認(rèn)識(shí)還不十分清楚，這些研究對(duì)全面揭示病原體的致病機(jī)制及抗感染免疫機(jī)制有重要意義,，將為疫苗的研制奠定理論基礎(chǔ),。所以，針對(duì)新病原體安全有效的疫苗還有賴于基礎(chǔ)免疫學(xué)研究的突破,。
綜上所述,，疫苗研究可謂百花齊放，聯(lián)合疫苗仍是發(fā)展方向,，新發(fā)傳染病疫苗的研究及老疫苗的質(zhì)量改進(jìn)提高是研究的重點(diǎn),。值得一提的是，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定,，從2006年1月1日起,，所有預(yù)防用生物制品都必須實(shí)行國(guó)家審批簽發(fā)，即將產(chǎn)品上市的批準(zhǔn)權(quán)由生產(chǎn)企業(yè)收歸為國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門,，這對(duì)于疫苗產(chǎn)品質(zhì)量及使用安全都有極大的保證作用,，同時(shí)也會(huì)促進(jìn)疫苗研究的健康發(fā)展。
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