生物谷綜合：來(lái)自浙江大學(xué)免疫學(xué)系,，第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（National Key Laboratory of Medical Immunology）的研究人員發(fā)現(xiàn)新型的Rab蛋白——Rab7高度同源的新小G蛋白在Toll樣受體4（Toll–like receptor 4,，TLR4）信號(hào)途徑中的重要作用：促進(jìn)TLR4轉(zhuǎn)移至溶酶體降解,。為進(jìn)一步解析TLR4的信號(hào)傳導(dǎo),，以及Toll蛋白樣受體的作用機(jī)制提出了新的方向,，這一研究成果公布在國(guó)際著名刊物Blood上,。

    領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是曹雪濤院士,，其早年畢業(yè)于第二軍醫(yī)大學(xué),，現(xiàn)任第二軍醫(yī)大學(xué)副校長(zhǎng)和免疫學(xué)研究所所長(zhǎng),、教授。他對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的免疫學(xué)和腫瘤的免疫與基因治療開(kāi)展了比較系統(tǒng)深入的創(chuàng)新性基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用研究,；發(fā)現(xiàn)了一種具有重要免疫調(diào)控功能的新型DC亞群,，且發(fā)現(xiàn)成熟DC在基質(zhì)作用下能進(jìn)一步增殖和分化,，論文發(fā)表于Nature Immunology；提出了DC的免疫調(diào)控新機(jī)制并發(fā)現(xiàn)其具有兩類(lèi)新的功能,。從人DC cDNA文庫(kù)中自主發(fā)現(xiàn)多條全長(zhǎng)新基因并研究了其中20余條的功能,，發(fā)現(xiàn)的12種新分子獲得HUGO命名。提出了免疫與基因治療腫瘤的新途徑并開(kāi)展了其應(yīng)用研究,。

    Toll蛋白樣受體（TLR）是細(xì)胞表面一類(lèi)受體,，它在炎癥、免疫,、病源體識(shí)別中都起著十分重要的作用,。因此參與許多疾病的發(fā)病過(guò)程，與傳染病,、腫瘤,、心血管病、自身免 疫性疾病,、過(guò)敏等都有著密切關(guān)系,。它亦是研究和開(kāi)發(fā)新藥的一個(gè)新的靶點(diǎn)，故受到國(guó)際醫(yī)學(xué)生物學(xué)廣泛關(guān)注,。

    這種Toll受體是在研究果蠅胚胎腹背側(cè)體軸形成過(guò)程中新發(fā)現(xiàn)的一種介導(dǎo)機(jī)體天然免疫(innate immunity)的受體蛋白,。因其結(jié)構(gòu)、功能及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑均與白介素-1受體（IL-1R）類(lèi)似,，故統(tǒng)歸于Toll/IL-1R受體家族,。哺乳動(dòng)物Toll受體稱為T(mén)oll樣受體（Toll like receptors, TLRs）。迄今為止,，10種人類(lèi)TLRs(human TLRs,hTLRs)已被先后發(fā)現(xiàn),。

    TLR家族中最重要的成員便是Toll樣受體4（Toll–like receptor 4,TLR4），在CD14和MD-2的協(xié)助下,，其可作為L(zhǎng)PS的受體,。TLR4在外周血單核細(xì)胞上表達(dá)，并在激活后上調(diào)表達(dá),。主要在MD-2分子出現(xiàn)（一種小的分泌蛋白,，在TLR＋細(xì)胞對(duì)LRS作出有效應(yīng)答后出現(xiàn)）。此分子可發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)的功能,。

    而且TLR4因其主要介導(dǎo)內(nèi)毒素?fù)p傷細(xì)胞作用而備受關(guān)注,。TLR4主要在髓源性細(xì)胞表達(dá)，可介導(dǎo)LPS等致病因子引發(fā)的致炎細(xì)胞因子釋放過(guò)程,，進(jìn)而激活抗病原通路,，直接去除病原體；同時(shí)也可引起組織損傷,。Ken-ichiro等（2000）發(fā)現(xiàn)小鼠TLR4（mTLR4）的一種剪接異構(gòu)體,，并稱之為可溶性mTLR4（soluble mTLR4, smTLR4）,。與mTLR4功能相反，smTLR4能有效抑制LPS刺激引起的NF-kB活化和TNF-a的生成,。因此,，smTLR4/mTLR4平衡可能對(duì)炎癥反應(yīng)的發(fā)生或消退具有重要意義。已有的研究發(fā)現(xiàn),，TLR4是LPS誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生血紅素氧合酶（Heme oxygenase,，HO）的主要受體。HO由Tenhunen 等于1968首次發(fā)現(xiàn)存在于微粒體中的血紅素代謝限速酶,。目前認(rèn)為HO存在三種亞型,，誘導(dǎo)型HO稱之為HO-1，可以被各種應(yīng)激刺激誘導(dǎo)于全身組織廣泛表達(dá),。HO-1除催化血紅素產(chǎn)生一氧化碳（CO）、膽綠素和鐵離子等物質(zhì)參與機(jī)體生理或病理生理反應(yīng)外,，它本身也是一種急性期反應(yīng)蛋白,，即熱休克蛋白32（HSP32），參與抗氧化,、抗炎癥等功能,。不難理解，TLR4是LPS引發(fā)HO-1合成和分泌,，乃至炎癥發(fā)生,、發(fā)展的關(guān)鍵點(diǎn)（checkpoint）。