生物谷報道：在2008年1月18日的Immunity上發(fā)表的一項研究稱,，發(fā)現許多可被自身免疫疾病靶向的蛋白。狼瘡疾病發(fā)展受到抑制,，是Coronin-1A （Cor01a）基因無義突變的結果,。當一個基因發(fā)生無義突變，它合成的蛋白質就喪失了原來的生物學功能,。Coronin-1A 是細胞骨架的多功能調節(jié)因子,，而細胞骨架是由一系列的蛋白纖維所組成，是細胞形狀和細胞遷移的基礎,。
斯克利普斯研究院（Scripps Research Institute）的副教授Dwight Kono說,，該突變干擾了T細胞的發(fā)育和激活，以及其它免疫反應,，因而減少了狼瘡的癥狀,。這個發(fā)現進一步證實了Coronin-1A在正常免疫反應中的關鍵作用，同時也確認了它是一個治療狼瘡很有潛力的靶標,。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （Systemic lupus erythematosus）是一種嚴重的自身免疫疾病,。盡管遺傳易感性是該疾病的主要原因，但它也受環(huán)境和激素因素的影響,。近年來人們對研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡的遺傳因素有很大的興趣,，他們不僅希望了解該疾病發(fā)生的基本誘因，也希望找到一種有效的治療方法,。
Kono說,，我們想要找到狼瘡易感基因，于是我們對 Coronin-1A 作圖并克隆了它,，然后我們在一些沒有急性或系統(tǒng)性紅斑狼瘡的小鼠中發(fā)現,，有一個品系的小鼠出現自發(fā)突變。
該研究表明,，需要進行遺傳圖譜的研究,，以辨別到底是易感等位基因，還是抑制等位基因,，抑或是其它基因的形式,。疾病的抑制基因和自發(fā)突變，很有可能對所有相關的遺傳突變都有影響，而這些突變能夠決定狼瘡是否會發(fā)生,，或者是改變疾病的嚴重性,。
Kono進一步解釋，很明顯,，這類突變使易感基因的鑒定變得更復雜了,。但這些鑒定工作能夠幫助我們了解發(fā)病機制和可能幫助我們找出治療方法，比如在我們研究中發(fā)現的抑制基因就是這類工作,。
斯克利普斯研究院的科學家發(fā)現,，Lmb3單個遺傳位點（染色體上基因的位置，生物谷注）發(fā)生了突變,，從而影響了Lmb3在轉基因小鼠中調節(jié)自身免疫的主要功能,。Lmb3突變的克隆體會導致T細胞發(fā)生發(fā)育和功能性的改變，包括更慢的遷移率,、更低的存活率和更少的激活率,。該研究也發(fā)現，Lmb3自身免疫抑制的表型,，只能通過Coro1aLmb3 T細胞進行傳輸,。
Kono說，它的作用在某種程度上僅僅是針對T細胞,，這是不常見的,。因為我們知道阻斷CoroLmb3會產生特定的影響，所以我們認為其它的細胞骨架蛋白也有可能是很好的靶標,。這開創(chuàng)了一個從來沒有人認真考慮過的新領域,，人們更有動力去研究自身免疫的基因。
肌動蛋白細胞骨架是許多重要細胞功能的基礎,，在特定的細胞有十分復雜的調控機制,。這項新研究讓我們進一步認識到狼瘡致病機理中肌動蛋白調控的重要性。肌動蛋白的調節(jié)蛋白一旦發(fā)生改變,，就會對特定的免疫系統(tǒng)功能發(fā)生有限的,、但是非常重要的影響。
Kono說,，可能還有一些調節(jié)性的蛋白可用作靶標,，但現在我們還不清楚。我們希望可以鑒定以這樣或那樣方式阻斷自身免疫的所有基因,。找出這些抑制基因,，對于未來尋找治療靶標是至關重要的。
生物谷推薦原始出處：
Immunity, Vol 28, 40-51, 18 January 2008
Article
The Lupus-Related Lmb3 Locus Contains a Disease-Suppressing Coronin-1A Gene Mutation
M. Katarina Haraldsson,1,2,4 Christine A. Louis-Dit-Sully,1,4 Brian R. Lawson,1,4 Gabriel Sternik,1 Marie-Laure Santiago-Raber,3 Nicholas R.J. Gascoigne,1 Argyrios N. Theofilopoulos,1 and Dwight H. Kono1,
1 Department of Immunology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA
2 Department of Clinical Microbiology, Division of Immunology, Umeå University, SE-901 87 Umeå, CH-1211, Sweden
3 Department of Pathology and Immunology, University of Geneva, Geneva, Switzerland
Corresponding author
Dwight H. Kono
[email protected]
Here, we show that a lupus-suppressing locus is caused by a nonsense mutation of the filamentous actin-inhibiting Coronin-1A gene. This mutation was associated with developmental and functional alterations in T cells including reduced migration, survival, activation, and Ca2+ flux. T-dependent humoral responses were impaired, but no intrinsic B cell defects were detected. By transfer of T cells, it was shown that suppression of autoimmunity could be accounted for by the presence of the Coro1aLmb3 mutation in T cells. Our results demonstrate that Coronin-1A is required for the development of systemic lupus and identify actin-cytoskeleton regulatory proteins as potential targets for modulating autoimmune diseases.
