新一期出版的《自然—免疫學(xué)》(Nature Immunology)雜志報(bào)道了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所孫兵研究組的最新研究發(fā)現(xiàn)：在先天性免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一個(gè)非常關(guān)鍵的負(fù)性調(diào)控分子Trim30α,，其通過調(diào)控NF-κb免疫應(yīng)答信號(hào)通路，維持免疫應(yīng)答的平衡,。這一發(fā)現(xiàn)為人們深入了解免疫系統(tǒng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)具有重要的意義,。
敗血癥休克是感染引起的一種嚴(yán)重的炎癥狀態(tài)，往往能導(dǎo)致近50%的死亡率,。本篇文章正是揭示了免疫系統(tǒng)如何將這種致死性炎癥控制在正常水平,。TLR受體信號(hào)通路在先天性免疫和獲得性免疫過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。它通過識(shí)別外來病原體的保守結(jié)構(gòu)PMAP(pathogen-associated molecular patterns)起到最初的病原體感受器作用,。激活TLR信號(hào)通路能夠引起一系列信號(hào)傳導(dǎo)，通過Traf6的自身泛素化,、活化TAK1,，并進(jìn)一步活化IKK，導(dǎo)致NF-κB入核,，最終上調(diào)致炎因子以及MHC分子和共刺激因子的表達(dá),。過度的TLR受體信號(hào)通路的活化將導(dǎo)致大量的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，其是敗血癥引發(fā)休克的主要原因,。
通過研究小鼠的休克模型,，孫兵研究組的施木德和鄧位文博士生發(fā)現(xiàn)引起敗血癥休克的主要免疫應(yīng)答信號(hào)(TLR信號(hào)通路)能被一個(gè)叫TRIM30-α的分子所抑制。這種分子在炎癥的初始階段被誘導(dǎo)產(chǎn)生,，并與TAB2/3結(jié)合并導(dǎo)致其降解,；TAB2/3的降解能影響Traf6的自身泛素化，最終阻斷NF-kB的信號(hào)通路,，從而在DC細(xì)胞,，對(duì)致炎因子如IL-6和TNF-α的產(chǎn)生起到明顯的抑制作用。在疾病模型中,，過表達(dá)Trim30α能對(duì)抗對(duì)內(nèi)毒素LPS引起的小鼠休克,，而在小鼠體內(nèi)若抑制Trim30α能解除對(duì)LPS的耐受。
在免疫應(yīng)答啟動(dòng)后發(fā)揮限制作用,，而不是抑制免疫應(yīng)答的發(fā)生,，這一點(diǎn)對(duì)機(jī)體是非常關(guān)鍵的。因?yàn)檎５拿庖邞?yīng)答對(duì)機(jī)體抵抗感染是非常必要的，而過度的免疫應(yīng)答又會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害,。這個(gè)工作揭示了炎癥抑制方面一個(gè)新的免疫機(jī)制,。盡管這部分工作主要是在小鼠模型上取得的，但對(duì)人類身上發(fā)生的類似的免疫應(yīng)答調(diào)控也有重要的指導(dǎo)性意義,。本課題的主要參加作者,，浙江大學(xué)的項(xiàng)春生教授，用DNA芯片技術(shù)在篩選Trim30α基因的研究中,，做出了重要的貢獻(xiàn),。本工作的順利完成，還得到了上海生命科學(xué)研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,，生化與細(xì)胞所動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)和其他多位教授的支持,。（來源：中科院上海生命科學(xué)研究院）
生物谷推薦原始出處：
(Nature Immunology)，,，Mude Shi, Charlie Xiang & Bing Sun
TRIM30 negatively regulates TLR-mediated NF-B activation by targeting TAB2 and TAB3 for degradation
Mude Shi1,6, Weiwen Deng1,6, Enguang Bi1, Kairui Mao1, Yongyong Ji1, Guomei Lin1, Xiaodong Wu1, Zhiyun Tao1, Zhenhu Li1, Xinfen Cai1, Shuhui Sun2, Charlie Xiang3 & Bing Sun1,4,5
Abstract
Toll-like receptor (TLR) signaling is pivotal to innate and adaptive immune responses and must be tightly controlled. The mechanisms of TLR signaling have been the focus of extensive studies. Here we report that the tripartite-motif protein TRIM30, a RING protein, was induced by TLR agonists and interacted with the TAB2-TAB3-TAK1 adaptor-kinase complex involved in the activation of transcription factor NF-B. TRIM30 promoted the degradation of TAB2 and TAB3 and inhibited NF-B activation induced by TLR signaling. In vivo studies showed that transfected or transgenic mice overexpressing TRIM30 were more resistant to endotoxic shock. Consistent with that, in vivo 'knockdown' of TRIM30 mRNA by small interfering RNA impaired lipopolysaccharide-induced tolerance. Finally, expression of TRIM30 depended on NF-B activation. Our results collectively indicate that TRIM30 negatively regulates TLR-mediated NF-B activation by targeting degradation of TAB2 and TAB3 by a 'feedback' mechanism.
