一旦病毒入侵,，機體免疫系統(tǒng)如何快速識別并及時啟動免疫應(yīng)答反應(yīng)以抵御感染和清除病毒,？又如何調(diào)控免疫細胞適度產(chǎn)生免疫效應(yīng)因子，在有效清除病原體的同時,，不損傷機體正常組織以避免自身免疫性疾病的發(fā)生,？這是長期以來科學家極為關(guān)注和積極探索的重要科學問題。在國家自然科學基金重大項目和“973”項目的資助下,，第二軍醫(yī)大學免疫學研究所,、醫(yī)學免疫學國家重點實驗室主任曹雪濤院士和副教授安華章、博士侯晉等人組成的課題組,，發(fā)現(xiàn)了免疫細胞在病原體刺激和病毒感染情況下產(chǎn)生干擾素和炎性細胞因子的新型調(diào)控機制,。
該機制的發(fā)現(xiàn)，有助于人們深入認識機體如何抗御病原感染并防止炎癥性自身免疫疾病的發(fā)生,，也將有助于疾病免疫治療新方法的設(shè)計,。該研究論文以封面標題并配發(fā)專題評論的形式，發(fā)表在今天出版的《自然—免疫學》(Nature Immunology)上,。同期《自然—免疫學》雜志用3個內(nèi)頁的篇幅,，配發(fā)了題為《精細調(diào)控TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)》專題評論，對于該項研究工作的創(chuàng)新性及其潛在的應(yīng)用前景給予了高度評價,。
巨噬細胞和樹突狀細胞同屬于免疫系統(tǒng)的“哨兵”——抗原提呈細胞,，其重要的作用就是能夠識別入侵機體的外源性病原體并加以吞噬消滅，在快速產(chǎn)生干擾素和相關(guān)的細胞因子的同時,，加工處理病原體的信息給淋巴細胞,，激活免疫應(yīng)答以清除病原體。如果這類細胞一旦失控而產(chǎn)生過量的細胞因子,，可導(dǎo)致機體組織的損傷,，甚至誘發(fā)炎癥性自身免疫疾病的發(fā)生。因此,，該免疫細胞的應(yīng)答過程必定受到精細調(diào)控,，但到目前為止，對于其調(diào)控的分子機制尚不十分清楚,。該實驗室人員長期從事樹突狀細胞等的免疫識別與免疫調(diào)控的分子機制的研究,，在研究過程中，觀察到磷酸酶SHP1基因缺陷的小鼠可產(chǎn)生大量的炎癥性細胞因子并伴隨炎癥性自身免疫疾病如關(guān)節(jié)炎的發(fā)生,。有趣的是,，偶然發(fā)現(xiàn)該基因缺陷小鼠在病原體組分刺激和病毒感染的情況下難以產(chǎn)生干擾素，提示免疫系統(tǒng)存在著分別調(diào)控干擾素和炎癥性細胞因子產(chǎn)生的途徑和機制,。
該實驗室圍繞這一科學現(xiàn)象開展了深入研究,，除證明了SHP1分子通過抑制蛋白激酶和核因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而控制炎癥性細胞因子分泌外,，發(fā)現(xiàn)了SHP1分子能夠直接結(jié)合激酶分子IRAK1的激酶功能域而抑制IRAK1的活化，從而解除了IRAK1對于免疫細胞分泌干擾素信號通路的抑制作用,，使巨噬細胞和樹突狀細胞在識別病原體后分泌干擾素增加,，表明SHP1分子在抑制炎性細胞因子產(chǎn)生的同時可以促進干擾素的分泌，從而有利于機體清除病原體的同時又可抑制炎癥性自身免疫疾病的發(fā)生,。
曹雪濤實驗室曾于2006年在著名學術(shù)期刊《免疫》（Immunity）上發(fā)表過另外一個重要的磷酸酶分子SHP2對于病原體誘導(dǎo)免疫細胞產(chǎn)生干擾素的調(diào)控作用,，因此，該實驗室又進一步探討了SHP1與SHP2的關(guān)系,，發(fā)現(xiàn)SHP2能夠負向調(diào)節(jié)SHP1對于干擾素產(chǎn)生的增強效應(yīng),，此交叉調(diào)控現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)以及相關(guān)的分子機制研究為免疫細胞產(chǎn)生干擾素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)增添了更加全面的認識。該結(jié)果對于機體免疫系統(tǒng)的免疫識別機制以及免疫細胞功能調(diào)控的研究提出了新的方向,，也為防御病毒感染和治療自身免疫性疾病如關(guān)節(jié)炎的新藥設(shè)計,，提供了新的靶標和思路。（來源：科學時報 黃辛 通訊員肖鑫）
生物谷推薦原始出處：
(Nature Immunology),，9, 542 - 550 (2008) ,，Huazhang An, Xuetao Cao
Phosphatase SHP-1 promotes TLR- and RIG-I-activated production of type I interferon by inhibiting the kinase IRAK1
Huazhang An1, Jin Hou1, Jun Zhou1, Wei Zhao1, Hongmei Xu1, Yuejuan Zheng1, Yizhi Yu1, Shuxun Liu1 & Xuetao Cao1
Abstract
Unbalanced production of proinflammatory cytokines and type I interferons in immune responses may lead to immunopathology; thus, the mechanisms that ensure the beneficial production of proinflammatory cytokines and type I interferons are of particular importance. Here we demonstrate that the phosphatase SHP-1 negatively regulated Toll-like receptor–mediated production of proinflammatory cytokines by inhibiting activation of the transcription factor NF-B and mitogen-activated protein kinase. Simultaneously, SHP-1 increased the production of type I interferon mediated by Toll-like receptors and the helicase RIG-I by directly binding to and inhibiting activation of the kinase IRAK1. Our data demonstrate that SHP-1 contributes to immune homeostasis by balancing the production of proinflammatory cytokines and type I interferons in the innate immune response.
