一旦病毒入侵,，機(jī)體免疫系統(tǒng)如何快速識(shí)別并及時(shí)啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)以抵御感染和清除病毒,？又如何調(diào)控免疫細(xì)胞適度產(chǎn)生免疫效應(yīng)因子，在有效清除病原體的同時(shí),，不損傷機(jī)體正常組織以避免自身免疫性疾病的發(fā)生,？這是長期以來科學(xué)家極為關(guān)注和積極探索的重要科學(xué)問題,。在國家自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目和“973”項(xiàng)目的資助下,，第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所,、醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任曹雪濤院士和副教授安華章、博士侯晉等人組成的課題組,，發(fā)現(xiàn)了免疫細(xì)胞在病原體刺激和病毒感染情況下產(chǎn)生干擾素和炎性細(xì)胞因子的新型調(diào)控機(jī)制,。
該機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，有助于人們深入認(rèn)識(shí)機(jī)體如何抗御病原感染并防止炎癥性自身免疫疾病的發(fā)生,，也將有助于疾病免疫治療新方法的設(shè)計(jì),。該研究論文以封面標(biāo)題并配發(fā)專題評(píng)論的形式，發(fā)表在今天出版的《自然—免疫學(xué)》(Nature Immunology)上,。同期《自然—免疫學(xué)》雜志用3個(gè)內(nèi)頁的篇幅,，配發(fā)了題為《精細(xì)調(diào)控TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)》專題評(píng)論，對(duì)于該項(xiàng)研究工作的創(chuàng)新性及其潛在的應(yīng)用前景給予了高度評(píng)價(jià),。
巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞同屬于免疫系統(tǒng)的“哨兵”——抗原提呈細(xì)胞,，其重要的作用就是能夠識(shí)別入侵機(jī)體的外源性病原體并加以吞噬消滅,，在快速產(chǎn)生干擾素和相關(guān)的細(xì)胞因子的同時(shí),，加工處理病原體的信息給淋巴細(xì)胞，激活免疫應(yīng)答以清除病原體,。如果這類細(xì)胞一旦失控而產(chǎn)生過量的細(xì)胞因子,，可導(dǎo)致機(jī)體組織的損傷，甚至誘發(fā)炎癥性自身免疫疾病的發(fā)生,。因此,，該免疫細(xì)胞的應(yīng)答過程必定受到精細(xì)調(diào)控，但到目前為止,，對(duì)于其調(diào)控的分子機(jī)制尚不十分清楚,。該實(shí)驗(yàn)室人員長期從事樹突狀細(xì)胞等的免疫識(shí)別與免疫調(diào)控的分子機(jī)制的研究,，在研究過程中，觀察到磷酸酶SHP1基因缺陷的小鼠可產(chǎn)生大量的炎癥性細(xì)胞因子并伴隨炎癥性自身免疫疾病如關(guān)節(jié)炎的發(fā)生,。有趣的是,，偶然發(fā)現(xiàn)該基因缺陷小鼠在病原體組分刺激和病毒感染的情況下難以產(chǎn)生干擾素，提示免疫系統(tǒng)存在著分別調(diào)控干擾素和炎癥性細(xì)胞因子產(chǎn)生的途徑和機(jī)制,。
該實(shí)驗(yàn)室圍繞這一科學(xué)現(xiàn)象開展了深入研究,，除證明了SHP1分子通過抑制蛋白激酶和核因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而控制炎癥性細(xì)胞因子分泌外，發(fā)現(xiàn)了SHP1分子能夠直接結(jié)合激酶分子IRAK1的激酶功能域而抑制IRAK1的活化,，從而解除了IRAK1對(duì)于免疫細(xì)胞分泌干擾素信號(hào)通路的抑制作用,，使巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在識(shí)別病原體后分泌干擾素增加，表明SHP1分子在抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的同時(shí)可以促進(jìn)干擾素的分泌,，從而有利于機(jī)體清除病原體的同時(shí)又可抑制炎癥性自身免疫疾病的發(fā)生,。
曹雪濤實(shí)驗(yàn)室曾于2006年在著名學(xué)術(shù)期刊《免疫》（Immunity）上發(fā)表過另外一個(gè)重要的磷酸酶分子SHP2對(duì)于病原體誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生干擾素的調(diào)控作用，因此,，該實(shí)驗(yàn)室又進(jìn)一步探討了SHP1與SHP2的關(guān)系,，發(fā)現(xiàn)SHP2能夠負(fù)向調(diào)節(jié)SHP1對(duì)于干擾素產(chǎn)生的增強(qiáng)效應(yīng)，此交叉調(diào)控現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)以及相關(guān)的分子機(jī)制研究為免疫細(xì)胞產(chǎn)生干擾素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)增添了更加全面的認(rèn)識(shí),。該結(jié)果對(duì)于機(jī)體免疫系統(tǒng)的免疫識(shí)別機(jī)制以及免疫細(xì)胞功能調(diào)控的研究提出了新的方向,，也為防御病毒感染和治療自身免疫性疾病如關(guān)節(jié)炎的新藥設(shè)計(jì)，提供了新的靶標(biāo)和思路,。（來源：科學(xué)時(shí)報(bào) 黃辛 通訊員肖鑫）
生物谷推薦原始出處：
(Nature Immunology),，9, 542 - 550 (2008) ，Huazhang An, Xuetao Cao
Phosphatase SHP-1 promotes TLR- and RIG-I-activated production of type I interferon by inhibiting the kinase IRAK1
Huazhang An1, Jin Hou1, Jun Zhou1, Wei Zhao1, Hongmei Xu1, Yuejuan Zheng1, Yizhi Yu1, Shuxun Liu1 & Xuetao Cao1
Abstract
Unbalanced production of proinflammatory cytokines and type I interferons in immune responses may lead to immunopathology; thus, the mechanisms that ensure the beneficial production of proinflammatory cytokines and type I interferons are of particular importance. Here we demonstrate that the phosphatase SHP-1 negatively regulated Toll-like receptor–mediated production of proinflammatory cytokines by inhibiting activation of the transcription factor NF-B and mitogen-activated protein kinase. Simultaneously, SHP-1 increased the production of type I interferon mediated by Toll-like receptors and the helicase RIG-I by directly binding to and inhibiting activation of the kinase IRAK1. Our data demonstrate that SHP-1 contributes to immune homeostasis by balancing the production of proinflammatory cytokines and type I interferons in the innate immune response.
