來(lái)自Salk研究院遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員解開(kāi)了過(guò)敏反應(yīng)背后的分子機(jī)制，從中他們希望能找到新的治療方法,，幫助夏季里這些不停打噴嚏,，和患有更嚴(yán)重反應(yīng)的患者。這一研究成果公布在8月8日的Cell雜志上,。
文章的第一作者是Salk究院的日籍博士后研究員Kotaro Suzuki,，在日本,，花粉熱是被稱(chēng)為“國(guó)名病”，是一種十分普通的,、因植物花粉而引發(fā)各種過(guò)敏反應(yīng)的病癥,，Suzuki說(shuō)，“在日本,，每三個(gè)人里就有一個(gè)人患有過(guò)敏癥”,。而這項(xiàng)研究結(jié)果將幫助研究人員開(kāi)發(fā)出能治療過(guò)敏反應(yīng)的有效抑制劑，并且能避免目前治療中存在的副作用,比如昏睡,。
當(dāng)我們的身體遇到一個(gè)過(guò)敏原如花粉,，一些特異性細(xì)胞：肥大細(xì)胞血會(huì)發(fā)生顆粒溶解反應(yīng)，釋放出胚囊中貯存炎性細(xì)胞因子及化合物（包括組胺和肝素）,，其中組胺會(huì)流向周?chē)慕M織,，從而保護(hù)身體不受過(guò)敏原的影響，但是在患有過(guò)敏癥的患者體內(nèi),，這種顆粒溶解的過(guò)程會(huì)遍布全身,，導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，最糟的情況會(huì)引起休克和死亡,。
在這個(gè)過(guò)程中,，組胺結(jié)合在稱(chēng)為囊泡vesicle的膜囊上，然后運(yùn)送到細(xì)胞表面,， 當(dāng)囊泡到達(dá)細(xì)胞表面,，就會(huì)與細(xì)胞外膜相互溶解，釋放其內(nèi)容物到細(xì)胞外空間,，這就是外吐過(guò)程,。為了能抑制這一過(guò)程，需要了解顆粒溶解過(guò)程是如何被調(diào)控的,。
在這篇文章中,，研究人員就首次解開(kāi)這其中的奧秘：過(guò)敏反應(yīng)需要NF-κB的參與。NF-κB是一種廣泛存在于體內(nèi)細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子,，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子,、趨化因子、生長(zhǎng)因子,、免疫受體基因的表達(dá),，影響機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞分化、免疫反應(yīng),、炎癥反應(yīng),、腫瘤生長(zhǎng)等多種生物學(xué)功能。
為了了解具體的分子信號(hào)途徑，研究人員又聚焦到了IKK2,，IKK2是一種蛋白激酶,，在NF-κB激活過(guò)程中扮演著重要的角色。研究人員將不含IKK2的肥大細(xì)胞的小鼠（去除了其自身的肥大細(xì)胞）與正常肥大細(xì)胞的小鼠進(jìn)行了比較,，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，缺乏IKK2的小鼠減少了過(guò)敏反應(yīng)。從而研究人員推測(cè)降低反應(yīng)是由于NF-κB的減少,，但是令人驚訝的是,，單獨(dú)的非激活NF-κB信號(hào)并沒(méi)有相同的作用，“這是首次證明IKK2有其它的作用,。”
Suzuki說(shuō),，“缺乏IKK2的肥大細(xì)胞不能釋放足量的組胺”，“但是我們?nèi)匀徊涣私馄渲械姆肿訖C(jī)制”,，“目前已經(jīng)知道的是顆粒溶解過(guò)程需要一些蛋白一一-SNARE復(fù)合物在細(xì)胞表面的組裝,。”
研究人員利用生化分析方法發(fā)現(xiàn)當(dāng)存在一個(gè)過(guò)敏原的時(shí)候， 結(jié)合并激活SNARE復(fù)合物中的一個(gè)蛋白因子：SNAP-23,，缺乏IKK2,，SNAP-23就不會(huì)出現(xiàn)在SNARE復(fù)合物中。相反如果SNAP-23被永久激活,，IKK2就不能影響顆粒溶解過(guò)程,。
但是IKK2的角色并不僅僅如此一一它具有多重功能。在顆粒溶解的快速“早期階段”后,，肥大細(xì)胞進(jìn)入“晚期階段”,，這個(gè)過(guò)程中某些基因會(huì)被開(kāi)啟，參與與過(guò)敏原的“斗爭(zhēng)”,。研究人員發(fā)現(xiàn)晚期的反應(yīng)過(guò)程也需要IKK2,，但此時(shí)它的功能則較常見(jiàn)一一通過(guò)NF-κB途徑作用。
Salk究院的研究人員目前正在研制IKK2的抑制劑,，用于過(guò)敏反應(yīng)的治療,，這種抑制作用與組胺抑制作用不同一一后者目前常用于過(guò)敏癥的治療，IKK2抑制劑能減輕早期和晚期的過(guò)敏反應(yīng),。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Cell, Vol 134, 485-495, 08 August 2008
Phosphorylation of SNAP-23 by IκB Kinase 2 Regulates Mast Cell Degranulation
Kotaro Suzuki1 and Inder M. Verma1,
1 Laboratory of Genetics, The Salk Institute, 10010 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA
Corresponding author
Inder M. Verma
[email protected]
Summary
Mast cells are known to play a pivotal role in allergic diseases. Cross-linking of the high-affinity receptor for IgE (FcRI) leads to degranulation and allergic inflammation; however, the regulatory mechanisms of IgE-dependent exocytosis remain unknown. We show here that IκB kinase (IKK) 2 in mast cells plays critical roles in IgE-mediated anaphylaxis in vivo, and IgE-mediated degranulation in vitro, in an NF-kB-independent manner. Upon FcRI stimulation, IKK2 phosphorylates SNAP-23, the target membrane soluble N-ethylmaleimide-sensitive fusion factor attachment protein receptor (SNARE), and ectopic expression of a phospho-mimetic mutant of SNAP-23 partially rescued the impaired IgE-mediated degranulation in IKK2-deficient mast cells. These results suggest that IKK2 phosphorylation of SNAP-23 leads to degranulation and anaphylactic reactions. While this reaction is NF-kB-independent, we additionally show that IKK2 also regulates late-phase allergic reactions promoted by the release of proinflammatory cytokines in an NF-kB-dependent manner. The findings suggest that IKK2 is a central player in allergic reactions.
