來自Salk研究院遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員解開了過敏反應(yīng)背后的分子機(jī)制,，從中他們希望能找到新的治療方法，幫助夏季里這些不停打噴嚏,，和患有更嚴(yán)重反應(yīng)的患者,。這一研究成果公布在8月8日的Cell雜志上,。
文章的第一作者是Salk究院的日籍博士后研究員Kotaro Suzuki，在日本,，花粉熱是被稱為“國名病”,，是一種十分普通的、因植物花粉而引發(fā)各種過敏反應(yīng)的病癥,，Suzuki說,，“在日本，每三個(gè)人里就有一個(gè)人患有過敏癥”,。而這項(xiàng)研究結(jié)果將幫助研究人員開發(fā)出能治療過敏反應(yīng)的有效抑制劑,，并且能避免目前治療中存在的副作用,比如昏睡。
當(dāng)我們的身體遇到一個(gè)過敏原如花粉,，一些特異性細(xì)胞：肥大細(xì)胞血會(huì)發(fā)生顆粒溶解反應(yīng),，釋放出胚囊中貯存炎性細(xì)胞因子及化合物（包括組胺和肝素），其中組胺會(huì)流向周圍的組織,，從而保護(hù)身體不受過敏原的影響,，但是在患有過敏癥的患者體內(nèi)，這種顆粒溶解的過程會(huì)遍布全身,，導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),，最糟的情況會(huì)引起休克和死亡。
在這個(gè)過程中,，組胺結(jié)合在稱為囊泡vesicle的膜囊上,，然后運(yùn)送到細(xì)胞表面， 當(dāng)囊泡到達(dá)細(xì)胞表面,，就會(huì)與細(xì)胞外膜相互溶解,，釋放其內(nèi)容物到細(xì)胞外空間，這就是外吐過程,。為了能抑制這一過程,，需要了解顆粒溶解過程是如何被調(diào)控的。
在這篇文章中,，研究人員就首次解開這其中的奧秘：過敏反應(yīng)需要NF-κB的參與,。NF-κB是一種廣泛存在于體內(nèi)細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子,、趨化因子,、生長因子、免疫受體基因的表達(dá),，影響機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞分化,、免疫反應(yīng),、炎癥反應(yīng),、腫瘤生長等多種生物學(xué)功能。
為了了解具體的分子信號(hào)途徑，研究人員又聚焦到了IKK2,，IKK2是一種蛋白激酶,，在NF-κB激活過程中扮演著重要的角色。研究人員將不含IKK2的肥大細(xì)胞的小鼠（去除了其自身的肥大細(xì)胞）與正常肥大細(xì)胞的小鼠進(jìn)行了比較,，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，缺乏IKK2的小鼠減少了過敏反應(yīng)。從而研究人員推測(cè)降低反應(yīng)是由于NF-κB的減少,，但是令人驚訝的是,，單獨(dú)的非激活NF-κB信號(hào)并沒有相同的作用，“這是首次證明IKK2有其它的作用,。”
Suzuki說,，“缺乏IKK2的肥大細(xì)胞不能釋放足量的組胺”，“但是我們?nèi)匀徊涣私馄渲械姆肿訖C(jī)制”,，“目前已經(jīng)知道的是顆粒溶解過程需要一些蛋白一一-SNARE復(fù)合物在細(xì)胞表面的組裝,。”
研究人員利用生化分析方法發(fā)現(xiàn)當(dāng)存在一個(gè)過敏原的時(shí)候， 結(jié)合并激活SNARE復(fù)合物中的一個(gè)蛋白因子：SNAP-23,，缺乏IKK2,，SNAP-23就不會(huì)出現(xiàn)在SNARE復(fù)合物中。相反如果SNAP-23被永久激活,，IKK2就不能影響顆粒溶解過程,。
但是IKK2的角色并不僅僅如此一一它具有多重功能。在顆粒溶解的快速“早期階段”后,，肥大細(xì)胞進(jìn)入“晚期階段”,，這個(gè)過程中某些基因會(huì)被開啟，參與與過敏原的“斗爭(zhēng)”,。研究人員發(fā)現(xiàn)晚期的反應(yīng)過程也需要IKK2,，但此時(shí)它的功能則較常見一一通過NF-κB途徑作用。
Salk究院的研究人員目前正在研制IKK2的抑制劑,，用于過敏反應(yīng)的治療,，這種抑制作用與組胺抑制作用不同一一后者目前常用于過敏癥的治療，IKK2抑制劑能減輕早期和晚期的過敏反應(yīng),。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Cell, Vol 134, 485-495, 08 August 2008
Phosphorylation of SNAP-23 by IκB Kinase 2 Regulates Mast Cell Degranulation
Kotaro Suzuki1 and Inder M. Verma1,
1 Laboratory of Genetics, The Salk Institute, 10010 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037, USA
Corresponding author
Inder M. Verma
[email protected]
Summary
Mast cells are known to play a pivotal role in allergic diseases. Cross-linking of the high-affinity receptor for IgE (FcRI) leads to degranulation and allergic inflammation; however, the regulatory mechanisms of IgE-dependent exocytosis remain unknown. We show here that IκB kinase (IKK) 2 in mast cells plays critical roles in IgE-mediated anaphylaxis in vivo, and IgE-mediated degranulation in vitro, in an NF-kB-independent manner. Upon FcRI stimulation, IKK2 phosphorylates SNAP-23, the target membrane soluble N-ethylmaleimide-sensitive fusion factor attachment protein receptor (SNARE), and ectopic expression of a phospho-mimetic mutant of SNAP-23 partially rescued the impaired IgE-mediated degranulation in IKK2-deficient mast cells. These results suggest that IKK2 phosphorylation of SNAP-23 leads to degranulation and anaphylactic reactions. While this reaction is NF-kB-independent, we additionally show that IKK2 also regulates late-phase allergic reactions promoted by the release of proinflammatory cytokines in an NF-kB-dependent manner. The findings suggest that IKK2 is a central player in allergic reactions.
