令人感到恐怖的艾滋病發(fā)現(xiàn)25年來,，人們一直在努力尋求能夠抵抗致病病毒——人體免疫缺乏病毒（HIV）的有效疫苗，以防止艾滋病感染和蔓延,。但是，在投入無數(shù)人力和物力之后,，科學(xué)家至今仍然沒有獲得理想的結(jié)果,。日前，美國加州理工學(xué)院的研究人員在《國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上撰文表示,，疫苗研究進(jìn)展緩慢或許有多種原因,，但至少有一部分應(yīng)歸結(jié)于這樣一個(gè)事實(shí)，那就是我們?nèi)梭w中天然的HIV病毒抗體本身不夠大,，難以有效地中和病毒,。
人體中Y型的抗體是中和病毒的最理想抗體，當(dāng)它們的Y型雙臂伸開并幾乎在同時(shí)抓住目標(biāo)病毒的蛋白時(shí)，就能發(fā)揮阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞和防止感染等作用,。面對(duì)HIV病毒,，能夠阻斷感染的抗體將突出在病毒表面的蛋白作為捕捉目標(biāo)，這些蛋白就如同從病毒膜內(nèi)長出的尖刺,。如果病毒表面兩尖刺的距離正好與抗體的臂展（即抗體兩臂伸開的距離）相當(dāng),，那么一個(gè)抗體在同一時(shí)刻可以也只能抓住（或鎖定）兩個(gè)尖刺,。
文章第一作者,、加州理工學(xué)院生物化學(xué)和分子生物物理學(xué)研究生約書亞·克萊恩說，抗體的雙臂同時(shí)鎖定病毒后,，就使相互作用的能力提高百倍乃至千倍,，這種相互作用有時(shí)也意味著抗體中和病毒能力的大力提高。他認(rèn)為,，具有雙臂的抗體是確保其鎖定病毒的天然方法,。然而，這種雙臂鎖定的方式說易行難,，至少對(duì)HIV病毒來說是這樣,。
加州理工學(xué)院生物學(xué)教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究人員帕梅拉·比約克曼和克萊恩在論文中介紹了他們對(duì)兩種不同的單克隆抗體中和HIV病毒能力所完成的研究,。兩種單克隆抗體均取自HIV感染者,，它們分別是抗體b12和抗體4E10。前者能夠鎖定組成HIV蛋白尖刺上部的gp120蛋白,，后者能鎖定尖刺下部或莖部的gp41蛋白,。
研究人員將兩種單克隆抗體按照它們的組成部分進(jìn)行了分解，并將兩者對(duì)病毒的鎖定和中和能力加以比較,。他們發(fā)現(xiàn),，正如所期待的那樣，單臂的b12抗體中和HIV病毒的有效性低于具有雙臂的b12抗體,。但是,，對(duì)于4E10抗體，雙臂本版的4E10抗體比單臂的在中和能力上沒有多大的優(yōu)勢(shì),。
此外,，他們還發(fā)現(xiàn)，尺寸大的4E10抗體的中和病毒效率低于尺寸小的4E10抗體,。這些結(jié)果凸顯了人們?cè)O(shè)計(jì)疫苗誘導(dǎo)類似4E10抗體時(shí)所將面臨的潛在障礙,。
對(duì)于b12抗體，它也存在著自身需要克服的問題,。事實(shí)上,，當(dāng)更深入分析他們所獲得的數(shù)據(jù)時(shí),，研究人員發(fā)覺與中和流感病毒的其他抗體相比，即使是具有雙臂的b12抗體,，它們的雙臂要小得多,。換句話來說，就是人體天然的抗HIV病毒的抗體在中和HIV病毒效能上比實(shí)際應(yīng)有的要小許多,。
追究其中的原因,，克萊恩解釋說，單個(gè)流感病毒表面分布有大約450個(gè)尖刺,，而同其體積相當(dāng)?shù)腍IV病毒表面的尖刺不足15個(gè),。HIV病毒表面尖刺數(shù)目少和間距更大的現(xiàn)實(shí)，致使出現(xiàn)病毒尖刺距離正好與b12或4E10抗體臂展（12納米至15納米）相當(dāng)?shù)那闆r成為難題,。
克萊恩認(rèn)為,，HIV病毒可能通過進(jìn)化，逃脫了人體免疫系統(tǒng)用于抵御病毒感染的重要手段,。根據(jù)掌握的數(shù)據(jù),，似乎HIV病毒繞開了抗體發(fā)揮作用的關(guān)鍵——二價(jià)效應(yīng)。比約克曼表示,，新的研究幫助人們認(rèn)清了在阻止病毒感染時(shí)抗體所面臨的障礙,，同時(shí)將有望解釋為何人們?cè)陂_發(fā)有效HIV病毒疫苗時(shí)情況如此難以琢磨的原因。
諾貝爾獲獎(jiǎng)?wù)?、生物學(xué)教授大衛(wèi)·巴爾的摩認(rèn)為,，克萊恩他們發(fā)表的是一篇十分重要的論文，因?yàn)槲恼赂淖兞巳藗冊(cè)谡J(rèn)識(shí)HIV病毒抗體為何效果差這一問題上的關(guān)注點(diǎn),。它將人們的注意力帶向早已知曉但長期以來又一直被忽略了的雙臂抗體攻擊,。論文說明抗HIV病毒的抗體使用單臂受到了限制，鎖定能力差,。他表示,，應(yīng)對(duì)新研究結(jié)果提出的挑戰(zhàn)是十分困難的事情，因?yàn)檠芯孔C實(shí)的是幾乎所有天然抗HIV病毒的抗體在有效性方面所固有的局限性,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
PNAS April 16, 2009, doi: 10.1073/pnas.0811427106
Examination of the contributions of size and avidity to the neutralization mechanisms of the anti-HIV antibodies b12 and 4E10
Joshua S. Kleina, Priyanthi N. P. Gnanapragasamb, Rachel P. Galimidib, Christopher P. Foglesongb, Anthony P. West, Jr.b and Pamela J. Bjorkman
Monoclonal antibodies b12 and 4E10 are broadly neutralizing against a variety of strains of the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1). The epitope for b12 maps to the CD4-binding site in the gp120 subunit of HIV-1's trimeric gp120-gp41 envelope spike, whereas 4E10 recognizes the membrane-proximal external region (MPER) of gp41. Here, we constructed and compared a series of architectures for the b12 and 4E10 combining sites that differed in size, valency, and flexibility. In a comparative analysis of the ability of the b12 and 4E10 constructs to neutralize a panel of clade B HIV-1 strains, we observed that the ability of bivalent constructs to cross-link envelope spikes on the virion surface made a greater contribution to neutralization by b12 than by 4E10. Increased distance and flexibility between antibody combining sites correlated with enhanced neutralization for both antibodies, suggesting restricted mobility for the trimeric spikes embedded in the virion surface. The size of a construct did not appear to be correlated with neutralization potency for b12, but larger 4E10 constructs exhibited a steric occlusion effect, which we interpret as evidence for restricted access to its gp41 epitope. The combination of limited avidity and steric occlusion suggests a mechanism for evading neutralization by antibodies that target epitopes in the highly conserved MPER of gp41.
