哈佛大學醫(yī)學院病理系，Broad研究所,，哈佛大學干細胞研究所的科學家在最新一期的Cell上發(fā)表免疫耐受研究機制新進展Aire's Partners in the Molecular Control of Immunological Tolerance,。
免疫耐受（Immune Tolerance）是機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后形成的特異性無應答狀態(tài),，此時機體對其他抗原仍可作出正常的免疫應答,。免疫耐受同正常的免疫應答一樣：需抗原誘發(fā)，經(jīng)過誘導期,，具有特異性和記憶性,，因此免疫耐受也稱為負免疫應答。1975年著名免疫學家Burnet提出克隆選擇學說,，并以克隆清除（clonal deletion）學說解釋免疫耐受現(xiàn)象,。
最近的研究發(fā)現(xiàn)，部分內(nèi)分泌相關蛋白,，如胰島素及甲狀腺球蛋白,，可表達于胸腺隨質(zhì)區(qū)上皮細胞，這類蛋白雖為組織特異,，卻可致中樞免疫耐受，這些蛋白在胸腺上皮細胞的表達受自身免疫調(diào)節(jié)基因編碼蛋白（autoimmune regulator gene,，AIRE）調(diào)控,，若AIRE基因缺陷，這些蛋白則不能在胸腺上皮細胞表達,，導致多器官特異自身免疫疾病,。
自身免疫調(diào)節(jié)基因編碼蛋白（autoimmune regulator gene，AIRE）誘導的組織特異的自我抗原（peripheral-tissue self-antigen,，PTAs）,，具有促進克隆丟失（clone deletion）的功效。
克隆排除又稱克隆丟失（clonal deletion）是指在具有不同特異性TCR的淋巴細胞群體中,，對某一種特定抗原起反應的淋巴細胞克隆被排除或丟失,，這在自身免疫耐受的形成中可能是最重要的機制。Burnet最先提出,，在胚胎期,，某些淋巴細胞克隆的受體接觸相應抗原（包括自身抗原和外來抗原）時即被消除或“禁忌”。以后的研究證實了Burnet的這一學說，同時又對該學說作了許多新的補充,。淋巴細胞的克隆排除主要發(fā)生在中樞免疫器官,，但在外周免疫器官也可發(fā)生成熟淋巴細胞的克隆排除。
Aire靶向調(diào)節(jié)PTA的轉錄的機制一直是個謎,。研究小組選用大量的質(zhì)譜儀器進行免疫共沉淀試驗,，同時用RNAi技術進行大規(guī)模的基因功能分析，發(fā)現(xiàn)大量的蛋白與Aire的調(diào)節(jié)功能有關,。
研究發(fā)現(xiàn),，這些蛋白按照功能可分為4類，核轉運,、染色質(zhì)粘合,、轉錄和pre-mRNA預處理類。一類Aire相關蛋白與DNA蛋白激酶作用的,，與一組蛋白合作解決DNA雙鏈斷裂問題,，或是促進轉錄延伸。另外一類Aire蛋白的作用集中在pre-mRNA剪接和成熟上,，這些相互作用更好地解釋了PTA處理過程,。
這些研究結果提供了一個研究Aire的模型，Aire具有廣泛的作用靶位,，具有輕微誘導染色質(zhì)的能力,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Cell, Volume 140, Issue 1, 123-135, 8 January 2010 DOI:10.1016/j.cell.2009.12.030
Aire's Partners in the Molecular Control of Immunological Tolerance
Jakub Abramson, Matthieu Giraud, Christophe Benoist, Diane Mathis
Aire induces the expression of a battery of peripheral-tissue self-antigens (PTAs) in thymic stromal cells, promoting the clonal deletion of differentiating T cells that recognize them. Just how Aire targets and induces PTA transcripts remains largely undefined. Screening via Aire-targeted coimmunoprecipitation followed by mass spectrometry, and validating by multiple RNAi-mediated knockdown approaches, we identified a large set of proteins that associate with Aire. They fall into four major functional classes: nuclear transport, chromatin binding/structure, transcription and pre-mRNA processing. One set of Aire interactions centered on DNA protein kinase and a group of proteins it partners with to resolve DNA double-stranded breaks or promote transcriptional elongation. Another set of interactions was focused on the pre-mRNA splicing and maturation machinery, potentially explaining the markedly more effective processing of PTA transcripts in the presence of Aire. These findings suggest a model to explain Aire's widespread targeting and induction of weakly transcribed chromatin regions.
