2010年8月29日,，清華大學(xué)生命科學(xué)研究院王新泉教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組在Nature Immunology在線發(fā)表了題為“Structural insights into the assembly and activation of IL-1beta with its receptors”的文章。該文章報(bào)道了白細(xì)胞介素1 beta（interleukin 1beta,，IL-1beta）與其受體IL-1RII和IL-1RAcP所組成的三元復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu),，結(jié)合生化分析,，該結(jié)構(gòu)揭示了白細(xì)胞介素1beta結(jié)合并激活其受體的結(jié)構(gòu)機(jī)理。該論文作者包括實(shí)驗(yàn)員王冬立,，張森燕,，博士研究生劉曦，梅坤榮,，以及碩士研究生李良,。
IL-1beta是一個(gè)重要的促炎細(xì)胞因子, 它先與其靶細(xì)胞上受體IL-1RI (interleukin-1 receptor type I)結(jié)合，然后與輔助受體IL-1RAcP (interleukin-1 receptor accessory protein)作用形成IL-1beta/IL-1RI/IL-1RAcP三元復(fù)合物,，激活靶細(xì)胞內(nèi)的NF-?B和MAPKs信號通路,，從而誘導(dǎo)一系列炎癥相關(guān)分子的表達(dá)。人體內(nèi)IL-1beta的作用受到緊密的調(diào)控,，其中在胞外和細(xì)胞膜上的調(diào)控作用由IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）和誘餌受體IL-1RII (interleukin-1 receptor type II)所承擔(dān),。IL-1Ra能與IL-1RI結(jié)合,，但不能與IL-1RAcP作用；IL-1RII能與IL-1RI競爭IL-1beta的結(jié)合,，同時(shí)還能夠結(jié)合IL-1RAcP形成一個(gè)抑制性的IL-1beta/IL-1RII/IL-1RAcP三元復(fù)合物,，這兩個(gè)調(diào)控分子對IL-1beta的生物活性起著重要的負(fù)調(diào)控作用。很長一段時(shí)間以來,，IL-1beta/IL-1RI是如何結(jié)合IL-1RAcP并激活受體復(fù)合物是IL-1研究領(lǐng)域一個(gè)亟待解決的基本問題,，同時(shí)IL-1Ra發(fā)揮拮抗作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)也不是十分明了。
利用在上海光源生物大分子晶體學(xué)線站（BL17U）上所收集到的衍射數(shù)據(jù),，王新泉課題組解析了IL-1beta,，IL-1RII和IL-1RAcP所組成的抑制性三元復(fù)合物的3.3埃晶體結(jié)構(gòu)。該研究結(jié)果首次描述了IL-1RAcP的三維空間結(jié)構(gòu),，以及IL-1RAcP是如何與IL-1beta/IL-1RII相互作用的。利用以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的定點(diǎn)突變和生化分析,，王新泉課題組證明了IL-1beta/IL-1RI和IL-1beta/IL-1RII與IL-1RAcP的結(jié)合方式非常相似,，從而揭示了IL-1beta結(jié)合并激活受體的結(jié)構(gòu)機(jī)理。該研究結(jié)果還揭示了IL-1Ra發(fā)揮拮抗作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),。
炎癥反應(yīng)是典型的固有免疫應(yīng)答,，IL-1beta作用的失調(diào)與一系列自身炎癥和自身免疫疾病（例如痛風(fēng),、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）密切相關(guān),，因而該研究成果不僅回答了IL-1研究領(lǐng)域的一個(gè)基本問題，同時(shí)也為以IL-1beta和其受體相互作用為靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)提供了寶貴的結(jié)構(gòu)信息,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦英文摘要：
Nature Immunology doi:10.1038/ni.1925
Structural insights into the assembly and activation of IL-1β with its receptors
Dongli Wang,Senyan Zhang,Liang Li,Xi Liu,Kunrong Mei& Xinquan Wang
Center for Structural Biology, School of Life Sciences, Ministry of Education Key Laboratory of Bioinformatics, Tsinghua University, Beijing, China.
Interleukin 1β (IL-1β) is a key orchestrator of inflammation and host defense that exerts its effects through IL-1 receptor type I (IL-1RI) and IL-1 receptor accessory protein (IL-1RAcP). How IL-1RAcP is recruited by IL-1β–IL-1RI to form the signaling-competent complex remains elusive. Here we present the crystal structure of IL-1β bound to IL-1 receptor type II (IL-1RII) and IL-1RAcP. IL-1β–IL-1RII generated a composite binding surface to recruit IL-1RAcP. Biochemical analysis demonstrated that IL-1β–IL-1RI and IL-1β–IL-1RII interacted similarly with IL-1RAcP. It also showed the importance of two loops of IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) in determining its antagonism. Our results provide a structural basis for assembly and activation of the IL-1 receptor and offer a general cytokine-receptor architecture that governs the IL-1 family of cytokines.
