11月，國際著名雜志Journal of Experimental Medicine在線發(fā)表了上海生科院/上海交大醫(yī)學院健康所免疫與疾病組最新研究論文。
Th17作為一種近年來被發(fā)現(xiàn)的在炎癥性疾病和自身免疫疾病中起主導作用的效應T細胞,，其產(chǎn)生的特征性細胞因子白介素17 (IL-17)越來越廣泛地受到關注。研究發(fā)現(xiàn)IL-17在多種自身免疫疾病如多發(fā)性硬化,，類風濕性關節(jié)炎,，牛皮癬的患者的特定病理組織中顯著上調。此外,，對于自身免疫疾病動物模型研究表明IL-17或其受體IL-17R基因剔除小鼠能夠顯著抑制自身免疫疾病的誘導,，而將IL-17抗體注射到小鼠體內(nèi)亦可以很大程度地減少自身免疫疾病的發(fā)生，表明阻斷IL-17的功能很可能會有效的治療自身免疫疾病,。因此,，研究IL-17發(fā)揮功能的信號轉導機制是至關重要的。錢友存等研究人員在之前的工作中闡明IL-17R與Act1和TRAF6形成復合體介導下游信號通路,。但是,，對于IL-17介導的信號通路如何被控制，相關研究幾乎還是空白。
朱書博士在錢友存研究員的指導下研究發(fā)現(xiàn)了IL-17R信號通路的第一個負調節(jié)因子TRAF3,。該研究闡明TRAF3通過競爭結合IL-17R影響了IL-17R–Act1–TRAF6信號復合物的形成,，從而有效抑制IL-17信號轉導及其下游炎癥因子的誘導。進一步研究證明TRAF3通過抑制IL-17信號通路控制了自身免疫腦脊髓炎EAE（多發(fā)性硬化的小鼠疾病模型）的發(fā)病,。該研究不僅拓寬了對于IL-17介導自身免疫疾病分子機制的認識,，并且為自身免疫疾病的治療提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點。
該項目得到了國家自然科學基金,，國家科技部,，中國科學院和上海市科委的資助。（生物谷Bioon.com）
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JEM doi: 10.1084/jem.20100703
Modulation of experimental autoimmune encephalomyelitis through TRAF3-mediated suppression of interleukin 17 receptor signaling
Shu Zhu1, Wen Pan1, Peiqing Shi1, Hanchao Gao1, Fang Zhao1, Xinyang Song1, Yan Liu1, Lihua Zhao1, Xiaoxia Li2, Yufang Shi1, and Youcun Qian1
Interleukin 17 (IL-17) plays critical roles in the pathogenesis of various autoimmune diseases, including experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). How the signals triggered by this powerful inflammatory cytokine are controlled to avoid abnormal inflammatory responses is not well understood. In this study, we report that TRAF3 is a receptor proximal negative regulator of IL-17 receptor (IL-17R) signaling. TRAF3 greatly suppressed IL-17–induced NF-κB and mitogen-activated protein kinase activation and subsequent production of inflammatory cytokines and chemokines. Mechanistically, the binding of TRAF3 to IL-17R interfered with the formation of the receptor signaling activation complex IL-17R–Act1–TRAF6, resulting in suppression of downstream signaling. TRAF3 markedly inhibited IL-17–induced expression of inflammatory cytokine and chemokine genes in vivo and consequently delayed the onset and greatly reduced the incidence and severity of EAE. Thus, TRAF3 is a negative regulator of IL-17R proximal signaling.
