經(jīng)過12年研究,，國家自然科學(xué)基金重大項目首席科學(xué)家,、復(fù)旦大學(xué)免疫生物學(xué)研究所及蘇州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院熊思東教授領(lǐng)銜的課題組,，帶領(lǐng)其學(xué)生,、項目主要參與者張偉娟博士等首次發(fā)現(xiàn),，人體血清中正常存在著一種可以與DNA結(jié)合的重要血清淀粉樣蛋白P成份（SAP蛋白）,，并首次提出“SAP蛋白”具有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新功能,。相關(guān)研究成果已相繼發(fā)表在最新出版的國際免疫學(xué)權(quán)威雜志美國免疫學(xué)會會刊《免疫學(xué)期刊》和國際著名公共科學(xué)圖書館綜合期刊《公共科學(xué)圖書館—綜合》（PLoS ONE）上,。
兩篇論文發(fā)表后，立刻引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注,，最新一期的《自然》系列雜志Nature_Reviews RheumAtology專門刊發(fā)了國外專家對該成果的重要評述,，認為“該研究提示：給系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人補充SAP蛋白是一種新的治療方法，它為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡開辟了新的途徑”,。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡是影響人群最廣泛,、最嚴重的自身免疫病之一，臨床表現(xiàn)為面部蝶形紅斑,、發(fā)熱,、皮膚損害、關(guān)節(jié)腫痛,、腎臟損害,，半數(shù)病人還表現(xiàn)為狼瘡肺炎、精神障礙等,，最終多因器官功能衰竭導(dǎo)致死亡,。系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病率在全球不斷攀升，發(fā)病率為35/10萬,，而我國發(fā)病率更高,，達到75/10萬。其中,，雖然隨著治療手段進步,，狼瘡性腎炎病人5年生存率已從二十世紀五十年代的44%提高到目前的82%，但其平均壽命僅44歲,。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床表現(xiàn)和發(fā)病機制極其復(fù)雜,，尚有許多不明之處,，為臨床針對病因的特異性治療帶來極大困難。因此,，進一步研究發(fā)病機制和探討臨床治療策略一直是世界免疫學(xué)和臨床風(fēng)濕病學(xué)工作者關(guān)注的重點問題,。
熊思東課題組經(jīng)長期研究發(fā)現(xiàn)，大量自身活化細胞的DNA成份釋放并堆積在血清中,，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病的發(fā)生,、發(fā)展密切相關(guān)，而清除人體內(nèi)過量堆積的自身活化細胞來源的DNA可能是特異性預(yù)防和治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新途徑,。
熊思東等在對大量狼瘡病人和狼瘡小鼠血清指標進行分析后發(fā)現(xiàn),，在狼瘡病人和狼瘡小鼠體內(nèi)“SAP蛋白”的產(chǎn)生水平明顯不足，在疾病的早期補充SAP蛋白可以有效預(yù)防狼瘡包括狼瘡腎炎等的發(fā)生,，如果在疾病嚴重期補充SAP蛋白,，則可以明顯減少狼瘡小鼠的組織的破壞并減輕腎炎癥狀。這一成果在國際上首次提出給狼瘡病人補充SAP蛋白可以預(yù)防和治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡,，可能是一種針對病因的特異性的,、有效的治療方法。
為了進一步尋找系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的根本原因和SAP蛋白具有預(yù)防及治療效果的重要分子機制,，熊思東等把關(guān)注焦點集中在對患者“殺傷力”最大的狼瘡腎炎上,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常的小鼠腎臟相比,，狼瘡小鼠腎炎的組織中會出現(xiàn)大量的巨噬細胞,。巨噬細胞是人體內(nèi)重要的“哨兵”，正常情況下,，它具有吞噬清除體內(nèi)異物的功能,，在腎臟中數(shù)量很少。但在疾病情況下,，巨噬細胞可能會喪失正常的對機體的保護功能,，而變成致病性巨噬細胞。熊思東等研究發(fā)現(xiàn),，給小鼠腎臟中補充“SAP蛋白”后，這種致病作用的巨噬細胞亞群明顯減少,，取而代之的是出現(xiàn)大量的具有保護作用的巨噬細胞亞群,。這一新發(fā)現(xiàn)首次揭示了“SAP蛋白”在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中和調(diào)控巨噬細胞分化類型轉(zhuǎn)變中的關(guān)鍵作用。
研究成果為臨床預(yù)防和治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供了一特異性的新策略,，也為進一步研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制和尋找更有針對性的可靠,、有效藥物靶點奠定了理論基礎(chǔ)。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.4049/?jimmunol.1002315
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Macrophage Differentiation and Polarization via Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt–ERK Signaling Pathway Conferred by Serum Amyloid P Component
Weijuan Zhang, Wei Xu and Sidong Xiong
Macrophage differentiation and polarization is influenced by, and act on, many processes associated with autoimmunity. However, the molecular mechanisms underlying macrophage polarization in systemic lupus erythematosus (SLE) remain largely debated. We previously demonstrated that macrophage M2b polarization conferred by activated lymphocyte-derived (ALD)-DNA immunization could initiate and propagate murine lupus nephritis. Serum amyloid P component (SAP), a conserved acute-phase protein in mice, has been reported to bind to DNA and modulate immune responses. In this study, murine SAP was shown to promote macrophage-mediated ALD-DNA uptake through binding to ALD-DNA (SAP/ALD-DNA). Moreover, macrophage phenotypic switch from a proinflammatory M2b phenotype induced by ALD-DNA alone to an anti-inflammatory M2a phenotype stimulated with SAP/ALD-DNA were found because of PI3K/Akt–ERK signaling activation. Both in vivo SAP supplements and adoptive transfer of ex vivo programmed M2a macrophages induced by SAP/ALD-DNA into SLE mice could efficiently alleviate lupus nephritis. Importantly, increased IL-10 secretion, accompanied by anti-inflammatory effect exerted by M2a macrophages, was found to predominantly impede macrophage M2b polarization. Furthermore, neutralization of IL-10 notably reduced the suppressive effect of M2a macrophages. Our results demonstrate that binding of SAP to ALD-DNA could switch macrophage phenotypic polarization from proinflammatory M2b to anti-inflammatory M2a via PI3K/Akt–ERK signaling activation, thus exerting protective and therapeutic interventions on murine lupus nephritis. These data provide a possible molecular mechanism responsible for modulation of macrophage polarization in the context of lupus nephritis and open a new potential therapeutic avenue for SLE.
