病毒感染引起慢性或突發(fā)性傳染病,，如病毒性肝炎、艾滋病,、非典型性肺炎等,。病毒與宿主在進(jìn)化過程中長期的“斗爭”，導(dǎo)致機(jī)體中出現(xiàn)了高度復(fù)雜和精細(xì)的免疫機(jī)制,，其中天然免疫是生物抵抗病毒感染的第一道屏障,。
北京大學(xué)蔣爭凡實(shí)驗(yàn)室在國家杰出青年科學(xué)基金及國家973項(xiàng)目等資助下，對細(xì)胞抗病毒天然免疫的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制開展了一系列研究,。2009年他們通過cDNA表達(dá)文庫的功能性篩選,，發(fā)現(xiàn)一個(gè)定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的分子ERIS在細(xì)胞抗病毒過程中起重要作用 (孫文香等，PNAS, 2009),。以此分子為基礎(chǔ),，最近他們又發(fā)現(xiàn)了一條通過ERIS-TBK1活化轉(zhuǎn)錄因子STAT6，從而連接天然免疫與適應(yīng)性免疫的信號(hào)傳導(dǎo)通路,。
以往的研究認(rèn)為STAT6的功能與介導(dǎo)體液免疫的Th2細(xì)胞發(fā)育密切相關(guān)，對STAT6的研究也多集中于自身免疫性疾病和過敏性反應(yīng)疾病中。蔣爭凡實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)在機(jī)體抗病毒天然免疫過程中,，存在一條依賴于STAT6的信號(hào)途徑,。病毒或胞漿內(nèi)的病毒核酸分子通過其受體激活接頭蛋白ERIS（也稱為STING或MITA），繼而招募STAT6和在天然免疫中起關(guān)鍵作用的激酶TBK1, 并引起STAT6蛋白的磷酸化,，活化的STAT6分子形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核中行使轉(zhuǎn)錄因子的功能,，上調(diào)一類特異性的細(xì)胞因子（趨化因子）的表達(dá)，繼而招募多種免疫細(xì)胞（單核/巨噬細(xì)胞,、粒細(xì)胞,、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞,、樹突狀細(xì)胞等）達(dá)到病毒感染部位,，引發(fā)機(jī)體的抗病毒免疫反應(yīng)。該課題組從分子,、細(xì)胞到動(dòng)物整體多個(gè)層次系統(tǒng)研究,，闡釋了病毒感染引發(fā)STAT6激活，從而誘導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)的重要信號(hào)通路,，為人們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)免疫系統(tǒng)如何抗御病原微生物感染的機(jī)制提出了新思路,。
此項(xiàng)成果于2011年10月14日以Article形式發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）雜志。
蔣爭凡實(shí)驗(yàn)室的博士研究生陳慧慧,、孫輝和游富平為共同第一作者,，分別完成本研究中的分子生物學(xué)、遺傳學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容,。本研究的合作者北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院顧軍教授,、中科院生物物理所秦志海研究員、美國邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Glen Barber教授分別提供了實(shí)驗(yàn)所需的基因敲除小鼠,。（生物谷 Bioon.com）
doi:10.1016/j.cell.2011.09.022
PMC:
PMID:
Activation of STAT6 by STING Is Critical for Antiviral Innate Immunity
Huihui Chen, Hui Sun, Fuping You, Wenxiang Sun, Xiang Zhou, Lu Chen, Jing Yang, Yutao Wang, Hong Tang, Yukun Guan, Weiwei Xia, Jun Gu, Hiroki Ishikawa, Delia Gutman, Glen Barber, Zhihai Qin, Zhengfan Jiang
STAT6 plays a prominent role in adaptive immunity by transducing signals from extracellular cytokines. We now show that STAT6 is required for innate immune signaling in response to virus infection. Viruses or cytoplasmic nucleic acids trigger STING (also named MITA/ERIS) to recruit STAT6 to the endoplasmic reticulum, leading to STAT6 phosphorylation on Ser407 by TBK1 and Tyr641, independent of JAKs. Phosphorylated STAT6 then dimerizes and translocates to the nucleus to induce specific target genes responsible for immune cell homing. Virus-induced STAT6 activation is detected in all cell-types tested, in contrast to the cell-type specific role of STAT6 in cytokine signaling, and Stat6/ mice are susceptible to virus infection. Thus, STAT6 mediates immune signaling in response to both cytokines at the plasma membrane, and virus infection at the endoplasmic reticulum.
