在治療大腫瘤(large tumor)時(shí),，與基于藥物的癌癥治療相比較,，過(guò)繼性T細(xì)胞治療(adoptive T cell therapy)的有效性如何,？為了解答這種問(wèn)題,，來(lái)自德國(guó)馬克斯-德?tīng)柌紖慰朔肿俞t(yī)學(xué)中心(Max Delbrück Center for Molecular Medicine)的Kathleen Anders博士和Thomas Blankenstein教授和來(lái)自美國(guó)加州杜瓦迪市希望之城醫(yī)療中心貝克曼研究所的研究人員設(shè)計(jì)和執(zhí)行了一項(xiàng)對(duì)兩種方法進(jìn)行比較的研究,。基于小鼠癌癥模型,，研究人員闡明了兩種不同治療方法的機(jī)制。研究人員表明兩種治療形式是高度有效地對(duì)抗大腫瘤,。然而,，T細(xì)胞不只是殺死癌細(xì)胞---它們還破壞腫瘤血管系統(tǒng)---,，因而阻止給腫瘤供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物。但是藥物治療產(chǎn)生的副作用是“脫逃者”突變腫瘤細(xì)胞變得抵抗基于藥物的治療而造成腫瘤復(fù)發(fā),，因而突變的細(xì)胞也要被完全根除才能有效地治療腫瘤,。研究人員希望他們?cè)诖_定T細(xì)胞治療的最佳條件時(shí)帶來(lái)的啟示可能有助于改善未來(lái)的臨床試驗(yàn)和因而更好地治療癌癥病人。
研究人員移植腫瘤細(xì)胞到小鼠中,，這樣它能表達(dá)SV40大T抗原(large T antigen),，即一種對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的癌基因。研究人員因而能夠通過(guò)使用抗生素藥物強(qiáng)力霉素(doxycycline, dox)靶向和失活這種癌基因,，而且該抗生素所起的效應(yīng)類(lèi)似于當(dāng)前在臨床使用中的現(xiàn)代藥物,。因?yàn)檫@種癌基因也在腫瘤細(xì)胞表面作為抗原存在，研究人員也就能夠用癌基因特異性T細(xì)胞靶向這些腫瘤,。因而,，他們能夠第一次直接相互比較這兩種完全不同的治療方法的效果。
再者,，該研究的一種特殊性質(zhì)是相比于病人中臨床大小的腫瘤,，小鼠腫瘤比較大---大于1厘米，含有大約10億個(gè)癌細(xì)胞,。就在此之后,，研究人員培育出腫瘤組織(腫瘤基質(zhì))，其中也包括腫瘤血管(tumor vasculature),，這樣腫瘤就被認(rèn)為是“建立”了,。腫瘤治療的目的就是殺死癌細(xì)胞并阻止癌癥復(fù)發(fā)。
研究人員在小鼠中證實(shí)腫瘤是通過(guò)藥物介導(dǎo)的癌基因失活而被消滅的,，但是腫瘤血管和腫瘤血液供應(yīng)仍然保持完整,。此外，由于較高的突變率,，一些癌細(xì)胞變得抵抗藥物治療,，即便繼續(xù)施加抗癌藥物也能快速地產(chǎn)生新的腫瘤。
研究人員注意到,，長(zhǎng)期而言在小鼠中過(guò)繼性T細(xì)胞治療更加有效,，因?yàn)樗茐哪[瘤的血液供應(yīng)。此外,，它明顯地?cái)r截通過(guò)突變因而逃避藥物治療而改變它們特性的癌細(xì)胞,。在過(guò)繼性T細(xì)胞治療中，研究人員在試管中對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞(即對(duì)細(xì)胞有毒性的免疫細(xì)胞)做些調(diào)整以致于這些T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞表面的某些特征,，從而特異性地消滅腫瘤細(xì)胞,。然后這些活化的免疫細(xì)胞被轉(zhuǎn)移回到小鼠中。研究人員指出在Blankenstein教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組以前的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表之后,，人們最近已開(kāi)發(fā)出技術(shù)產(chǎn)生高度特化的T細(xì)胞抵抗人腫瘤,。如今,，準(zhǔn)確地確定這些免疫細(xì)胞如何能夠用于未來(lái)的臨床試驗(yàn)將是比較重要的。
在腫瘤模型小鼠中,，癌基因靶向的T細(xì)胞排斥大腫瘤,，然而癌基因失活選擇逃脫藥物治療的癌基因變異體。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1016/j.ccr.2011.10.019
PMC:
PMID:
Oncogene-Targeting T Cells Reject Large Tumors while Oncogene Inactivation Selects Escape Variants in Mouse Models of Cancer
Kathleen Anders, Christian Buschow, Andreas Herrmann, Ana Milojkovic, Christoph Loddenkemper, Thomas Kammertoens, Peter Daniel, Hua Yu, Jehad Charo, Thomas Blankenstein
The genetic instability of cancer cells frequently causes drug resistance. We established mouse cancer models, which allowed targeting of an oncogene by drug-mediated inactivation or monospecific CD8+ effector T (TE) cells. Drug treatment of genetically unstable large tumors was effective but selected resistant clones in the long term. In contrast, TE cells completely rejected large tumors (≥500 mm3), if the target antigen was cancer-driving and expressed in sufficient amounts. Although drug-mediated oncogene inactivation selectively killed the cancer cells and left the tumor vasculature intact, which likely facilitated survival and growth of resistant clones, TE cell treatment led to blood vessel destruction and probably “bystander” elimination of escape variants, which did not require antigen cross-presentation by stromal cells.
