由日本,、瑞士和美國(guó)科學(xué)家組成的一個(gè)國(guó)際小組已經(jīng)證實(shí),，在癌癥治療中聯(lián)合化療法和免疫治療法增強(qiáng)免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和消除癌細(xì)胞的能力，即使此時(shí)被免疫系統(tǒng)定向的癌癥相關(guān)蛋白被隱藏在癌細(xì)胞膜后面,。在發(fā)表于Cancer Research上由Noguchi 等科學(xué)家寫(xiě)的這項(xiàng)研究表明,，已被成功用于治療特定類型癌癥的抗體能有效地達(dá)到難捉摸的細(xì)胞內(nèi)目標(biāo)，當(dāng)與化療法聯(lián)合時(shí),，延緩腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)存活,。
"這項(xiàng)研究為強(qiáng)大新戰(zhàn)略提供了原則證據(jù)，其中強(qiáng)大新戰(zhàn)略可能大大擴(kuò)展癌癥藥物的潛在目標(biāo)的器械庫(kù)的發(fā)展,，并可被廣泛應(yīng)用于許多不同類型癌癥",， Hiroyoshi Nishikawa博士說(shuō)，他是一個(gè)癌癥研究所（CRI）資助的大阪大學(xué)免疫學(xué)前沿研究中心實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)系副教授,，也是此文的通訊作者,。
抗癌抗體的采用代表過(guò)去20多年來(lái)癌癥治療最大的成功之一。這些治療方法通過(guò)靶向癌癥細(xì)胞表面上標(biāo)記起作用,，并包括靶向乳腺癌細(xì)胞上標(biāo)志HER2/neu 的Herceptin（癌基因蛋白單克隆抗體）炸彈療法和靶向B細(xì)胞淋巴瘤標(biāo)志CD20的利妥昔單抗（Rituxan）,。
大部分標(biāo)志能把癌細(xì)胞從正常細(xì)胞中區(qū)分出來(lái),，但是只在癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn),，在那里抗體通常不能接近它們,。"能成功靶向在癌癥細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的癌癥抗原的治療方法,，可能會(huì)抗擊癌而不引起因?qū)?a href="http://hnhlg.com/news/list-54.html" target="_blank">健康細(xì)胞的平行損傷而出現(xiàn)的不必要的副作用",，研究的共通訊作者Gerd Ritter博士說(shuō)，他是路德維希癌癥研究所(LICR)紐約分部的主任,，也是支持這項(xiàng)研究的CRI/LICR癌癥疫苗共同體的主要成員,。
為了評(píng)價(jià)抗細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體療法是否可能成功，研究人員用一種抗原癌抗原NY-ESO-1的抗體并在一個(gè)癌細(xì)胞內(nèi)工程表達(dá)NY-ESO-1的結(jié)腸癌模型上進(jìn)行測(cè)試,。單獨(dú)地,，抗體沒(méi)有抗癌的作用。通過(guò)先使用化療來(lái)從癌細(xì)胞中釋放NY-ESO-1再服用抗體,，但是他們能夠顯著延緩腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)生存,。研究人員然后在另一個(gè)模型上使用不同類型的化療測(cè)試那個(gè)策略,，并指出表明這一方法可以適用于使用不同標(biāo)準(zhǔn)化療的不同腫瘤類型的類似結(jié)果,。
通過(guò)監(jiān)測(cè)針對(duì)這些治療方法的免疫反應(yīng),，此研究的研究人員發(fā)現(xiàn),，聯(lián)合的抗腫瘤效果依賴于CD8+細(xì)胞，或殺手T細(xì)胞,。而不是直接殺死癌細(xì)胞而起作用,，抗體通過(guò)結(jié)合到NY-ESO-1抗原而起作用,，并易化它對(duì)CD8+T細(xì)胞的提交,，這然后發(fā)揮抗腫瘤作用。這些結(jié)果不僅暗示科學(xué)家如何理解目前抗體治療癌癥的機(jī)制,，它們也揭示了臨床腫瘤免疫學(xué)中一個(gè)根本問(wèn)題,，這要求人們?nèi)绾伍_(kāi)發(fā)自發(fā)抗體和/或抗NY-ESO-1的CD8+T細(xì)胞反應(yīng),。
"這些研究也代表了免疫治療中的一個(gè)增長(zhǎng)趨勢(shì),，即化療的使用和增強(qiáng)抗腫瘤免疫力的其他標(biāo)準(zhǔn)療法",， Hiroshi Shiku博說(shuō)，他是日本三重大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)和免疫學(xué)系主任和教授,，也是此項(xiàng)研究的主要研究員,。直到最近，認(rèn)為這些治療均勻抑制免疫系統(tǒng),，也因此限制了以串聯(lián)或序列使用的免疫療法潛在療效用,。但是,，越來(lái)越多的著作正表明,，象化療與放療一樣的某些細(xì)胞毒素或細(xì)胞殺害療法,，在戰(zhàn)略方面,，能協(xié)同免疫療法加強(qiáng)或擴(kuò)大抗腫瘤免疫反應(yīng),。
以它們的臨床調(diào)查研究的成功為基礎(chǔ),，研究人員熱切希望采取進(jìn)入臨床試驗(yàn)的方法。這樣的試驗(yàn)將架橋于免疫學(xué)家稱為被動(dòng)免疫治療和自動(dòng)免疫療法之間,。
"它是被動(dòng)的，因?yàn)槲覀兪褂昧嗽跈C(jī)體外制造的抗體,，即機(jī)體不能做制造這些抗體的工作,；但是，它也主動(dòng)的,，因?yàn)檫@些抗體然后調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)積極地開(kāi)始產(chǎn)生有效細(xì)胞和如細(xì)胞因子和補(bǔ)體一樣攻擊腫瘤的內(nèi)源性分子,。這是一個(gè)強(qiáng)大的戰(zhàn)略，此戰(zhàn)略第一時(shí)間將抗體的充分治療潛力作為腫瘤消除的調(diào)解人",， Ritter說(shuō),。（生物谷bioon.com）
doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-3072
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Intracellular tumor-associated antigens represent effective targets for passive immunotherapy
Takuro Noguchi, Takuma Kato, Linan Wang, Yuka Maeda, Hiroaki Ikeda, Eiichi Sato, Alexander Knuth, Sacha Gnjatic, Gerd Ritter, Shimon Sakaguchi, Lloyd J. Old, Hiroshi Shiku, and Hiroyoshi Nishikawa
ABSTRACT Monoclonal antibody (mAb) therapy against tumor antigens expressed on the tumor surface is associated with clinical benefit. However, many tumor antigens areintracellular molecules that generally would not be considered suitable targets for mAb therapy. In this study, we provide evidence challenging this view through an investigation of the efficacy of mAb directed against NY-ESO-1, a widely expressed immunogen in human tumors that is expressed intracellularly rather than on the surface of cells. On their own, NY-ESO-1 mAb could neither augment antigen-specific CD8+ T cell induction nor cause tumor eradication. To facilitate mAb access to intracellular target molecules, we combined anti-NY-ESO-1 mAb with anti-cancer drugs to accentuate the release ofintracellular NY-ESO-1 from dying tumor cells. Strikingly, combination therapy induced a strong anti-tumor effect that was accompanied by the development of NY-ESO-1-specific effector/memory CD8+ T cells that were not elicited by single treatments alone. The combinatorial effect was also associated with upregulation of maturation markers on dendritic cells, consistent with the organization of an effective antitumor T cell response. Administration of Fc-depleted Fab mAb or combination treatment in Fcγ receptor-deficient host mice abolished the therapeutic effect. Together, our findings demonstrate thatintracellular tumor antigens can be captured by mAbs and engaged in an efficient induction of CD8+ T cell responses, greatly expanding the possible use of mAb forpassive cancer immunotherapy.
