來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎醫(yī)學研究所(Walter and Eliza Hall Institute)的科學家揭示關于免疫系統(tǒng)中細胞信號傳導如何受到控制的新細節(jié),，而且鑒定出這種過程中潛在性新治療靶標以便用來開發(fā)治療嚴重性血液異常疾病的方法,。
來自該研究所結(jié)構(gòu)生物學、癌癥與血液學部門的Jeff Babon博士和Nick Nicola教授研究了內(nèi)部細胞信號傳導蛋白JAKs(Janus kinases, 即Janus激酶)和SOCS (Suppressors of Cytokine Signalling, 即細胞因子信號傳導抑制物),。
Babon博士說,，這些蛋白對于血液系統(tǒng)維持和免疫反應是至關重要的,。
Babon博士說,，“JAK蛋白對血細胞中稱作細胞因子的激素作出反應而被激活，并指導免疫細胞對傳染和炎癥作出反應,。SOCS蛋白是2000年早期我們的研究所發(fā)現(xiàn)的,，它提供一種不可或缺的‘負反饋(negative feedback)’反應從而阻止因JAKs變得過度活躍而導致疾病產(chǎn)生,。”
Babon博士說，一種特定蛋白JAK2發(fā)生的突變與骨髓增生性疾病(myeloproliferative disease)的產(chǎn)生存在強烈的關聯(lián),。
Babon博士說,，“當JAK2發(fā)生突變時，它告訴細胞持續(xù)地分裂,。一種血細胞類型過量產(chǎn)生,，骨髓超限運行，從而導致其他細胞類型產(chǎn)生存在問題,，這樣最終會導致骨髓衰竭(bone marrow failure),。”
骨髓增生性疾病，如真性紅細胞增多癥(polycythemia vera)和原發(fā)性血小板減少癥(essential thrombocytopenia),，是嚴重性血液異常疾病,，在它們當中血細胞數(shù)量在骨髓中過多積累,。它們可能是非常嚴重的而且有時還是致命的,，可能還會演變?yōu)榧毙园籽 ?/p>
根據(jù)2012年2月16日發(fā)表在《細胞》子刊《免疫》期刊上的這項研究，Babon博士,、Nicola教授與同事James Murphy博士和Nadia Kershaw博士報道了一項關于蛋白JAK2和SOCS3如何相互作用的關鍵性發(fā)現(xiàn),。他們希望這項發(fā)現(xiàn)將導致人們開發(fā)出治療骨髓增生性疾病的新策略。
Babon博士說,，“在血細胞和免疫細胞中,，SOCS3是JAK2蛋白的一種關鍵性抑制物，但是我們之前一直不知道這兩種蛋白如何確切地發(fā)生相互作用從而抑制JAK2功能,。我們吃驚地發(fā)現(xiàn)SOCS3結(jié)合到JAK2的一個獨特位點上,，直接抑制JAK2，而不是破壞其他分子,。”
Babon博士說,，這種發(fā)現(xiàn)可能導致人們開發(fā)出一種治療骨髓增生性疾病的新類型治療試劑。他說,，“JAK2的SOCS3結(jié)合位點是該蛋白中人們之前尚未了解的一部分,，可能被用作一種藥物靶標從而開發(fā)出要比在當前用于抑制JAK2的臨床試驗中的其他藥物具有更高特異性的藥物。” (生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1016/j.immuni.2011.12.015
PMC:
PMID:
Suppression of Cytokine Signaling by SOCS3: Characterization of the Mode of Inhibition and the Basis of Its Specificity
Jeffrey J. Babon, Nadia J. Kershaw, James M. Murphy, Leila N. Varghese, Artem Laktyushin, Samuel N. Young, Isabelle S. Lucet, Raymond S. Norton, Nicos A. Nicola
Janus kinases (JAKs) are key effectors in controlling immune responses and maintaining hematopoiesis. SOCS3 (suppressor of cytokine signaling-3) is a major regulator of JAK signaling and here we investigate the molecular basis of its mechanism of action. We found that SOCS3 bound and directly inhibited the catalytic domains of JAK1, JAK2, and TYK2 but not JAK3 via an evolutionarily conserved motif unique to JAKs. Mutation of this motif led to the formation of an active kinase that could not be inhibited by SOCS3. Surprisingly, we found that SOCS3 simultaneously bound JAK and the cytokine receptor to which it is attached, revealing how specificity is generated in SOCS action and explaining why SOCS3 inhibits only a subset of cytokines. Importantly, SOCS3 inhibited JAKs via a noncompetitive mechanism, making it a template for the development of specific and effective inhibitors to treat JAK-based immune and proliferative diseases.
