3月22日，國際著名評論雜志Nature Reviews Immunology 在線刊登了一篇評論文章“調(diào)節(jié)T細(xì)胞—穩(wěn)定與承諾的一個(gè)問題”（Regulatory T cells: A question of stability and commitment）,，文章中,，評論者針對TReg細(xì)胞的穩(wěn)定性以及FOXP3的譜系特異性進(jìn)行了精彩的評論。
調(diào)節(jié)T（TReg）細(xì)胞通常由它們的轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒子P3（FOXP3）的表達(dá)來定義,，然而一些研究對TReg細(xì)胞的穩(wěn)定性以及FOXP3的譜系特異性提出了質(zhì)疑,。人類活化T細(xì)胞能夠在沒有獲得一個(gè)調(diào)節(jié)表型的情況下下調(diào)FOXP3的表達(dá)，并且FOXP3+細(xì)胞能夠喪失FOXP3表達(dá),，并在炎癥或淋巴細(xì)胞減少的過程中獲得一個(gè)效應(yīng)細(xì)胞表型,。這項(xiàng)研究通過提出一個(gè)并不置于TReg細(xì)胞譜系中的較少的FOXP3+ T細(xì)胞系的存在，從而化解了這些爭論,。
作者培育了表達(dá)紅色熒光蛋白（RFP）的小鼠,，從而能夠識別FOXP3+細(xì)胞，并且它們的后代與FOXP3的繼續(xù)表達(dá)無關(guān)（Foxp3GFPCreROSA26RFP小鼠）,。在成年小鼠中,，10%～20%的RFP+CD4+外圍T細(xì)胞（而非RFP+CD4+未成熟胸腺細(xì)胞）是FOXP3–，表明這些細(xì)胞在外圍抑制了FOXP3的表達(dá),。RFP+FOXP3– (exFOXP3) T細(xì)胞具有一種效應(yīng)物或記憶表型,，能夠產(chǎn)生不同的效應(yīng)物細(xì)胞因子，以及表達(dá)低水平的TReg細(xì)胞標(biāo)記物,。
作者還發(fā)現(xiàn),，當(dāng)FOXP3–幼稚T細(xì)胞在缺乏轉(zhuǎn)化生長因子-β的試管內(nèi)被激活時(shí)，約10%的細(xì)胞上調(diào)了FOXP3的表達(dá),。然而,，這些被活化誘發(fā)的FOXP3+細(xì)胞并沒有上調(diào)TReg細(xì)胞的特征基因，并沒有抑制T細(xì)胞增生,，以及在再刺激后沒有保持FOXP3的表達(dá),?？偟膩碚f，這些結(jié)果證實(shí)了FOXP3在小鼠T細(xì)胞中的表達(dá)能夠變得不穩(wěn)定,。
繼承性轉(zhuǎn)移試驗(yàn)表明,，外圍誘發(fā)的FOXP3+ T細(xì)胞能夠被分離為不穩(wěn)定和穩(wěn)定的細(xì)胞系。來自表達(dá)了LY5.1的小鼠的FOXP3–CD4+ T細(xì)胞被首先轉(zhuǎn)化為小鼠表達(dá)的LY5.2,；在2到8周之后,，F(xiàn)OXP3+CD4+ T細(xì)胞（由內(nèi)生的LY5.2+細(xì)胞以及LY5.1+細(xì)胞組成的一個(gè)細(xì)胞系，能夠上調(diào)FOXP3的表達(dá)）被從這些小鼠中轉(zhuǎn)化為淋巴細(xì)胞減少的接受者,。當(dāng)在4周后進(jìn)行分析時(shí),，一些LY5.1+細(xì)胞成為了FOXP3– ，并廣泛地增殖,。FOXP3–LY5.1+細(xì)胞的百分比以及細(xì)胞系擴(kuò)張的程度,，與LY5.1+細(xì)胞存在于LY5.2+小鼠中的時(shí)間長度呈負(fù)相關(guān)性。換句話說,，F(xiàn)OXP3表達(dá)的穩(wěn)定性與其被表達(dá)的時(shí)間長度有關(guān),。FOXP3+胸腺細(xì)胞的繼承性轉(zhuǎn)移表明，胸腺引發(fā)的外圍FOXP3+ T細(xì)胞具有穩(wěn)定的FOXP3表達(dá),。
這些發(fā)現(xiàn)表明,，F(xiàn)OXP3的穩(wěn)定性取決于FOXP3是否是在胸腺或外圍中被引發(fā)的。與此一致,，一個(gè)外圍的百分比引發(fā)FOXP3+ T細(xì)胞——但不是胸腺引發(fā)的FOXP3+ T細(xì)胞——喪失了FOXP3的表達(dá),，并在適當(dāng)?shù)钠鈼l件下加以刺激時(shí)分泌出效應(yīng)物細(xì)胞因子。那些外圍誘發(fā)的喪失了FOXP3表達(dá)的FOXP3+ 細(xì)胞是典型的CD25–/low細(xì)胞,，然而CD25hi外圍引發(fā)的FOXP3+ 細(xì)胞則具有穩(wěn)定的FOXP3表達(dá),。總之,，這些結(jié)果表明,，F(xiàn)OXP3表達(dá)僅僅在一個(gè)CD25–/low外圍誘發(fā)的FOXP3+ 細(xì)胞的暫時(shí)細(xì)胞系中不穩(wěn)定。此外,，這種細(xì)胞系被發(fā)現(xiàn)具有缺陷抑制活性,。
最終，作者指出,，在激活后,，30%的exFOXP3 T細(xì)胞能夠重新獲得FOXP3表達(dá)和抑制的活性，并且這種能力與一種脫甲基Foxp3基因座相一致,。相比之下,，具有一個(gè)甲基化Foxp3基因座的exFOXP3細(xì)胞能夠不再表達(dá)FOXP3，并將在激活后擁有一個(gè)效應(yīng)細(xì)胞表型,。
這些結(jié)果與FOXP3+ 細(xì)胞的不穩(wěn)定性并不代表TReg細(xì)胞的“再編程”的一個(gè)模型相一致,，而不是不具有抑制活性的并能夠分化為FOXP3–效應(yīng)細(xì)胞的一個(gè)短暫的較少的自由FOXP3+ 細(xì)胞系,。盡管一些TReg細(xì)胞能夠喪失FOXP3表達(dá)，但它們保持了一個(gè)抑制活性的外成記憶,，并不會轉(zhuǎn)化為效應(yīng)細(xì)胞,；因此作者將它們視為“潛在的”TReg細(xì)胞,。（生物谷 bioon.com）
doi:10.1038/nri3181
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Regulatory T cells: A question of stability and commitment
Kirsty Minton
Regulatory T (TReg) cells are commonly defined by their expression of the transcription factor forkhead box P3 (FOXP3), but some studies have questioned the stability of TReg cells and the lineage specificity of FOXP3. Human activated T cells can upregulate FOXP3 expression without acquiring a regulatory phenotype, and FOXP3+ cells can lose FOXP3 expression and acquire an effector cell phenotype during inflammation or lymphopenia.
