當(dāng)遭受慢性感染(諸如丙型肝炎,、艾滋病和瘧疾之類的病原體)時，人體免疫系統(tǒng)和病原體相互對抗而進(jìn)入一個漫長的僵局,，沒有一方能夠獲得優(yōu)勢。然而，在一段時間之后,，免疫細(xì)胞被耗竭，這樣免疫系統(tǒng)遭受破壞,，從而讓病原體獲得優(yōu)勢,。
如今，在一項新的研究中,，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員正揭示那是如何發(fā)生的,。這些發(fā)現(xiàn)也提示著一種新的治療方法可能被用來改變慢性感染中的勢力平衡。相關(guān)研究結(jié)果于2012年11月30日發(fā)表在《科學(xué)》期刊上,。
在微生物副教授E. John Wherry博士領(lǐng)導(dǎo)下,，研究人員利用遭受慢性病毒感染的模式小鼠來繪制當(dāng)免疫系統(tǒng)處于長期戰(zhàn)爭狀態(tài)時所產(chǎn)生的T細(xì)胞反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)兩種不同類型的病毒特異性CD8+T細(xì)胞---一類表達(dá)高水平蛋白T-bet,，另一類表達(dá)高水平蛋白Eomes---一起發(fā)揮作用來抑制這種感染,。
特別地，他們發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)胞群體似乎存在一種祖細(xì)胞-成熟細(xì)胞的關(guān)系,。表達(dá)T-bet的細(xì)胞似乎作為祖細(xì)胞(也就是干細(xì)胞)發(fā)揮作用,。這些細(xì)胞能夠通過分裂來再生和維持病毒特異性的T細(xì)胞。但是它們也通過分裂而分化為成熟的終末分化的表達(dá)Eomes的細(xì)胞,。這些表達(dá)Eomes的細(xì)胞更加有效地對抗病毒本身,，但是不能夠進(jìn)行自我復(fù)制。
研究人員發(fā)現(xiàn),，這兩種細(xì)胞群體傾向于將它們自己局限于遭受病毒感染的動物體內(nèi)不同的解剖區(qū)域,。他們發(fā)現(xiàn)T-bet陽性細(xì)胞存在于血液和脾臟中，而Eomes陽性細(xì)胞存在于肝臟,、骨髓和胃腸道中,。
研究人員接著通過剔除蛋白T-bet或Eomes來讓其中一種細(xì)胞群體缺失，從而降低免疫系統(tǒng)對抗這種感染的能力,，從而導(dǎo)致體內(nèi)的平衡偏向病原體,。
更重要的是，這項研究提示著新的治療策略能夠被用來對抗或者至少更好滴控制慢性感染。比如,，如果人們能夠更長地維持這些祖細(xì)胞,，或者誘導(dǎo)這些終末后代細(xì)胞(terminal progeny)發(fā)生分裂，那么就可能能夠改變這種感染發(fā)生時形成的平衡和維持對該感染的控制,。
doi: 10.1126/science.1229620
PMC:
PMID:
Progenitor and Terminal Subsets of CD8+ T Cells Cooperate to Contain Chronic Viral Infection
Michael A. Paley, Daniela C. Kroy, Pamela M. Odorizzi, Jonathan B. Johnnidis, Douglas V. Dolfi, Burton E. Barnett, Elizabeth K. Bikoff, Elizabeth J. Robertson, Georg M. Lauer, Steven L. Reiner, E. John Wherry
Chronic infections strain the regenerative capacity of antiviral T lymphocyte populations, leading to failure in long-term immunity. The cellular and molecular events controlling this regenerative capacity, however, are unknown. We found that two distinct states of virus-specific CD8+ T cells exist in chronically infected mice and humans. Differential expression of the T-box transcription factors T-bet and Eomesodermin (Eomes) facilitated the cooperative maintenance of the pool of antiviral CD8+ T cells during chronic viral infection. T-bethi cells displayed low intrinsic turnover but proliferated in response to persisting antigen, giving rise to Eomeshi terminal progeny. Genetic elimination of either subset resulted in failure to control chronic infection, which suggests that an imbalance in differentiation and renewal could underlie the collapse of immunity in humans with chronic infections.
