2012年12月08日 訊 /生物谷BIOON/ --牙周炎是一種慢性牙齦疾病,。當(dāng)口腔中的細(xì)菌群落失去平衡而導(dǎo)致炎癥和最終導(dǎo)致骨質(zhì)流失時(shí),，這種疾病就產(chǎn)生了,。當(dāng)這種疾病變得最為嚴(yán)重時(shí)，它能夠影響全身的健康,。
細(xì)菌在正常條件下通過靶向一種分子受體而導(dǎo)致這種疾病,。通過通過阻斷這種受體,，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員如今證實(shí)在模式小鼠體內(nèi)，他們能夠它們患上牙周炎,，以及當(dāng)它們已患上時(shí),，阻止這種疾病進(jìn)一步惡化。相關(guān)研究結(jié)果于近期發(fā)表在Journal of Immunology期刊上,。
在之前的研究中,，研究人員已證實(shí)導(dǎo)致很多牙周炎病例的牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)通過劫持白細(xì)胞上的一種被稱作C5aR的受體而發(fā)揮作用。這種受體是補(bǔ)體系統(tǒng)的一部分,。
通過劫持C5aR,，牙齦卟啉單胞菌破壞補(bǔ)體系統(tǒng),，并使得免疫細(xì)胞更不可能清除牙齦組織感染,。因此，許多牙齦卟啉單胞菌和其他細(xì)菌大量滋生從而導(dǎo)致嚴(yán)重性的炎癥,。根據(jù)去年的一項(xiàng)研究,，經(jīng)培育缺乏C5aR的小鼠不會(huì)患上牙周炎。
與此同時(shí),，其他的研究也已證實(shí)Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)---一組也激活免疫細(xì)胞反應(yīng)的蛋白---可能與補(bǔ)體系統(tǒng)協(xié)同發(fā)揮作用,。此外，缺乏TLR2的小鼠并不產(chǎn)生與牙周炎相關(guān)聯(lián)額骨質(zhì)流失,，就像缺失C5aR的小鼠一樣,。
在這項(xiàng)新的研究中，研究人員想確定補(bǔ)體系統(tǒng)和TLRs之間的協(xié)同作用是否也在這種炎性牙齦疾病中發(fā)揮著作用,。為此,，他們注射兩種分子---一種激活C5aR，另一種激活TLR2---到小鼠牙齦中,。當(dāng)只注射一種分子時(shí),，一天之后一種適度的炎性反應(yīng)明顯地產(chǎn)生，但是當(dāng)兩者一起注射時(shí),，炎性分子顯著性地增加,，而且它們的水平激增到比如果這兩種受體的影響只是累加的情形時(shí)所期待的還要高。
這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提示著TLRs信號(hào)在一定程度上參與與補(bǔ)體系統(tǒng)之間的交談以便提高炎性反應(yīng),。為此,，研究人員想知道只阻斷其中的一種受體是否能夠有效地阻止允許牙齦卟啉單胞菌和其他細(xì)菌滋長(zhǎng)和導(dǎo)致疾病的炎癥。
為了測(cè)試這種假設(shè),，研究人員和一種阻斷C5aR活性的分子并且注射到小鼠牙齦中以便觀察它是否能夠阻止牙周炎產(chǎn)生,。他們注射這種被稱作C5aRA的受體拮抗劑到感染上牙齦卟啉單胞菌的小鼠體內(nèi)。注射C5aRA能夠在很大程度上阻止炎癥并且急劇地降低炎性分子的水平和完全地阻止骨質(zhì)流失,。當(dāng)感染上牙齦卟啉單胞菌兩周后給小鼠注射這種拮抗劑時(shí),，這種治療仍然是有效的,，它能夠百分之七十地降低炎性癥狀和抑制將近70%的牙周骨質(zhì)流失。
因?yàn)椴⒉皇撬械难乐苎撞±际怯裳例l卟啉單胞菌導(dǎo)致的,，所以研究人員也想觀察一下C5aRA是否能夠有效地阻止或治療由于其他因子導(dǎo)致的這種疾病,。為此，他們放置一根結(jié)扎絲線(silk ligature)到一組小鼠的單顆臼齒附近,。這根結(jié)扎絲線不僅阻斷唾液的自然清除作用,，而且也能夠讓細(xì)菌附著到結(jié)扎絲線上，從而導(dǎo)致大規(guī)模的細(xì)菌堆積,。這種細(xì)菌堆積快速地(在5天內(nèi))導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生牙周炎和骨質(zhì)流失,。
研究人員隨后在這些小鼠體內(nèi)注射C5aRA到已被結(jié)扎的臼齒附近的牙齦組織中，同時(shí)利用其余的小鼠作為對(duì)照研究,。他們發(fā)現(xiàn),，相比于沒有活性的C5a受體拮抗劑類似物，這些注射C5a受體拮抗劑的小鼠產(chǎn)生的炎癥和骨質(zhì)流失至少降低了50%,。
這些研究結(jié)果讓研究人員有更大的自信相信C5aRA治療能夠有效地不只是由牙齦卟啉單胞菌導(dǎo)致的牙周炎,。(生物谷Bioon.com)
doi: 10.4049/jimmunol.1202339
PMC:
PMID:
Local Complement-Targeted Intervention in Periodontitis: Proof-of-Concept Using a C5a Receptor (CD88) Antagonist
Toshiharu Abe*, Kavita B. Hosur*, Evlambia Hajishengallis†, Edimara S. Reis‡, Daniel Ricklin‡, John D. Lambris‡ and George Hajishengallis
When excessively activated or deregulated, complement becomes a major link between infection and inflammatory pathology including periodontitis. This oral inflammatory disease is associated with a dysbiotic microbiota, leads to the destruction of bone and other tooth-supporting structures, and exerts an adverse impact on systemic health. We have previously shown that mice deficient either in complement C5a receptor (C5aR; CD88) or TLR2 are highly and similarly resistant to periodontitis, suggesting that a cross-talk between the two receptors may be involved in the disease process. In this paper, we show that C5aR and TLR2 indeed synergize for maximal inflammatory responses in the periodontal tissue and uncover a novel pharmacological target to abrogate periodontitis. Using two different mouse models of periodontitis, we show that local treatments with a C5aR antagonist inhibited periodontal inflammation through downregulation of TNF, IL-1β, IL-6, and IL-17 and further protected against bone loss, regardless of the presence of TLR2. These findings not only reveal a crucial cooperation between C5aR and TLR2 in periodontal inflammation but also provide proof-of-concept for local targeting of C5aR as a powerful candidate for the treatment of human periodontitis.
