病毒使肝癌的生存期翻兩番，這一驚人的研究結(jié)果發(fā)表在近期出版的Nature Medicine雜志上,。
這是一個公司（Jennerex Inc）主導(dǎo)的II期臨床隨機對照試驗,，第一作者來自于韓國釜山國立大學(xué)，通訊作者來自于該公司,。研究的主角是一種溶瘤免疫治療,，叫做JX-594（商品名：Pexa-Vec）。JX-794是一個牛痘病毒但不表達腺苷激酶（TK）從而確保了對腫瘤細(xì)胞的選擇性（減少對正常分裂細(xì)胞的感染）,，并插入了人源粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和β-牛乳糖基因,，分別用于促進機體免疫和用于測量病毒的復(fù)制情況。這個溶瘤免疫治療不同于傳統(tǒng)的免疫治療,，因為它不僅激活免疫還有直接的溶解腫瘤的作用,。
研究設(shè)立了兩個分組，比較高低兩個劑量JX-594瘤內(nèi)注射的臨床療效和安全性,，并評估兩者所激發(fā)的免疫反應(yīng),。因為在早期分析中發(fā)現(xiàn)高劑量具有明顯的生存優(yōu)勢，故而提前結(jié)束的了病人的入組,。一共有30名晚期肝癌患者參加該研究,，患者隨機接受高劑量（16例）或低劑量（14例）JX-594瘤內(nèi)注射治療，每名患者接受3次治療,，分別在第1,、15和29天。
盡管入組的病例量很小,，但高劑量和低劑量組已經(jīng)可以形成顯著的生存率差異,。高低劑量組患者的中位生存期分別為14.1月和6.7月（相對危險度[HR]=0.39，P=0.02）,。這東西的神奇之處還在于,，不僅僅可以使被注射的腫瘤溶解縮小，遠隔部位的未接受注射的腫瘤也大多被破壞,。對于腫瘤多發(fā)的19名患者,，不同劑量的療效差異則更明顯（HR=0.19，P=0.018）,。高劑量組6名曾接受過全身治療失敗的患者（其中4人為索拉非尼治療）,，但6名患者的中位生存期也可以達到13.6月。
值得注意的是,，高劑量組的療效可以把低劑量組甩得這么遠,，但低劑量組也不是吃素的，低劑量組在影像學(xué)上的疾病控制率也達到了46%（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)）,。換句話說,，如果以最佳支持治療作為對照的話,，高劑量和對照組的生存率差異將會進一步擴大，這樣的III期臨床試驗也正在進行（NCT01387555）,。如果III期臨床試驗的結(jié)果符合預(yù)期的話,，JX-594有望5年內(nèi)可以上市。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nm.3089
PMC:
PMID:
Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer
Heo J Reid T Ruo L Breitbach CJ Rose S Bloomston M Cho M Lim HY Chung HC Kim CW Burke J Lencioni R Hickman T Moon A Lee YS Kim MK Daneshmand M Dubois K Longpre L Ngo M Rooney C Bell JC Rhee BG Patt R Hwang TH Kirn DH
Oncolytic viruses and active immunotherapeutics have complementary mechanisms of action (MOA) that are both self amplifying in tumors, yet the impact of dose on subject outcome is unclear. JX-594 (Pexa-Vec) is an oncolytic and immunotherapeutic vaccinia virus. To determine the optimal JX-594 dose in subjects with advanced hepatocellular carcinoma (HCC), we conducted a randomized phase 2 dose-finding trial (n = 30). Radiologists infused low- or high-dose JX-594 into liver tumors (days 1, 15 and 29); infusions resulted in acute detectable intravascular JX-594 genomes. Objective intrahepatic Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) (15%) and Choi (62%) response rates and intrahepatic disease control (50%) were equivalent in injected and distant noninjected tumors at both doses. JX-594 replication and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) expression preceded the induction of anticancer immunity. In contrast to tumor response rate and immune endpoints, subject survival duration was significantly related to dose (median survival of 14.1 months compared to 6.7 months on the high and low dose, respectively; hazard ratio 0.39; P = 0.020). JX-594 demonstrated oncolytic and immunotherapy MOA, tumor responses and dose-related survival in individuals with HCC.
