最近，研究人員提出了一個替代性方案，作為當流感病毒浮出水面時,，可以采取的一個更快的策略：該方案只須將帶有保護性抗體的基因注射到人們的鼻子里。研究顯示,，這個方法——借助于基因療法和接種疫苗的雙重理念,，但又有其獨特性——可以保護小鼠免受一系列流感病毒的感染。
James Wilson是美國賓夕法尼亞大學的一位居領(lǐng)導(dǎo)地位的基因療法研究員,，他將這個想法歸功于2010年4月他與比爾·蓋茨的一次會談,。Wilson那時一直在研究一種無害的基因治療工具——稱為腺關(guān)聯(lián)病毒（AAV）——是否可以作為基因運載工具治療像囊腫性纖維化和血友病這樣的遺傳疾病。蓋茨基金會旨在關(guān)注全球健康問題,，他“問我是否可以將AAV-介導(dǎo)療法應(yīng)用于流行性感染和新發(fā)感染上”,，Wilson回憶說。
Wilson被這個想法深深吸引,。依托艾滋病研究人員所作的動物研究以及自己在囊腫性纖維化方面所做的工作,，他想知道，一種經(jīng)過專門設(shè)計的AAV是否能夠?qū)⒕幋a了流感抗體的基因傳遞給覆蓋著支氣管的細胞,。如果這個療法可以達到預(yù)想的效果,，這些所謂的上皮細胞就會在病毒試圖導(dǎo)致感染的地方產(chǎn)生流感抗體。
研究最開始涉及的一個關(guān)鍵問題就是決定產(chǎn)生哪些抗體,，因為有眾多不同的流感病毒株,；一個放之四海而皆準的解決方案將是最理想的。隨后,，2011年瑞士貝林索納生物醫(yī)學研究所的免疫學家Antonio Lanzavecchia發(fā)表在《科學》上的一篇論文稱他們的研究隔離了一種罕見的“廣泛中和抗體”,，它能夠抵御多種流感毒株,。
Wilson和同事設(shè)計了AAV從而可以攜帶針對這種罕見抗體的基因。當他們將這種病毒注射到老鼠和雪貂的鼻子中時,，這些動物的上皮細胞產(chǎn)生了實驗希望得到的抗體,，然后他們利用一系列危險的流感病毒來“考驗”這些動物，而這些病毒沒有一種單一的疫苗可以抵御,，其中包括H5N1——該病毒能夠使人類和家禽死亡,，還有導(dǎo)致臭名昭著的1918年流感大流行的H1N1。5月29日發(fā)表在《科學—轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志上的報告稱,，在預(yù)防疾病方面,，這種抗體在大多數(shù)情況下可以提供堅實的保護。
“這是一項很出色的研究,。”Lanzavecchia說這個成果大部分要歸功于2002年在防治艾滋病病毒領(lǐng)域首次開展類似實驗的研究人員,。“這是一個對由其他團隊開創(chuàng)的方法的新應(yīng)用。”他說,，“主要問題是：你想如何使用這個方法？基因療法預(yù)防流感可持續(xù)與否,？”
他解釋說,，問題在于這種戰(zhàn)略不同于疫苗接種，后者會使免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體同時能夠讓身體在接種的幾年甚至幾十年里都知道怎樣產(chǎn)生抗體,。在這一研究中,，AAV充當特洛伊木馬的角色，它引導(dǎo)支氣管上的上皮細胞產(chǎn)生抗體,；現(xiàn)在的問題是上皮細胞能夠在多長時間里繼續(xù)產(chǎn)生抗體,。
賓夕法尼亞州費城兒童醫(yī)院的分子病毒學家Philip Johnson曾參與AAV的早期研究以及類人猿感染艾滋病病毒抗體的研究，2009年他將一個以猴子為實驗的研究結(jié)果發(fā)表在《自然—醫(yī)學》雜志上,，他所研究的載體有效工作了1年多的時間,。相比之下，在Wilson的研究中,，AAV的效力在猴子試驗進行了約3個月時就開始逐漸減弱,。Johnson說，一個關(guān)鍵的區(qū)別是,，他將載體注射到猴子的肌肉里,，而肌肉中存在著能長時間存活的細胞，而Wilson將載體噴射到猴子的鼻子里,。他指出：該療法所依賴的支氣管上皮細胞會不斷地脫落,。
Wilson承認在流感大流行期間僅僅提供3個月的防護時間“并不是最佳”的。他現(xiàn)在的工作正致力于增加該療法的耐久性,，他說他的目標是將耐久性延伸到6個月,。但他說,，這個目標并不是讓載體永久性地產(chǎn)生抗體。而不這樣做的部分原因是出于對安全的考慮,。Wilson曾領(lǐng)導(dǎo)了一個以腺病毒載體為研究對象的基因療法研究,，而該研究因為在1999年造成病人JesseGelsinger的死亡而出名，該事件給整個研究領(lǐng)域帶來了重大挫折,。盡管AAV從未在人類身上造成任何傷害,，但人工病毒載體總是有許多未知數(shù)。
Wilson認為他的研究是在研究人員能找出一種可觸發(fā)廣泛中和抗體的疫苗之前的一個權(quán)宜之計,。但到目前為止,，盡管付出了巨大努力，研究人員一直無法設(shè)計出一種疫苗來促使這些強大分子的產(chǎn)生,。“我們還有很長的路要走,。”他說，“在得到最好的結(jié)果之前,，我們只能堅持不懈地進行研究,。”（生物谷 Bioon.com）
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Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3006299
Intranasal Antibody Gene Transfer in Mice and Ferrets Elicits Broad Protection Against Pandemic Influenza
Maria P. Limberis1, Virginie S. Adam, Gary Wong, Jason Gren, Darwyn Kobasa, Ted M. Ross, Gary P. Kobinger, Anna Tretiakova and James M. Wilson
The emergence of a new influenza pandemic remains a threat that could result in a substantial loss of life and economic disruption worldwide. Advances in human antibody isolation have led to the discovery of monoclonal antibodies (mAbs) that have broad neutralizing activity against various influenza strains, although their direct use for prophylaxis is impractical. To overcome this limitation, our approach is to deliver antibody via adeno-associated virus (AAV) vectors to the site of initial infection, which, for respiratory viruses such as influenza, is the nasopharyngeal mucosa. AAV vectors based on serotype 9 were engineered to express a modified version of the previously isolated broadly neutralizing mAb to influenza A, FI6. We demonstrate that intranasal delivery of AAV9.FI6 into mice afforded complete protection and log reductions in viral load to 100 LD50 (median lethal dose) of three clinical isolates of H5N1 and two clinical isolates of H1N1, all of which have been associated with historic human pandemics (including H1N1 1918). Similarly, complete protection was achieved in ferrets challenged with lethal doses of H5N1 and H1N1. This approach serves as a platform for the prevention of natural or deliberate respiratory diseases for which a protective antibody is available.
