生物谷報道：霍華德修斯醫(yī)學院（HHMI）由HHMI研究員Axel Brunger（在斯坦福大學）和Edwin Chapman（在維斯康星州大學）分別率領的兩支研究小組,，各自獨立發(fā)現(xiàn)肉毒神經(jīng)毒素(botulinum neurotoxins,，BoNTs)關閉神經(jīng)元的機制。研究結果刊登于12月13日電子版《Nature》雜志,。
“肉毒神經(jīng)毒素是生物學家的有力工具，被廣泛應用于特定神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，”Giampietro Schiavo在Nature一篇相關評論中寫到,，“為此，這篇文章意義重大,。”

肉毒神經(jīng)毒素,，是世界幾大致死性神經(jīng)毒素之一。它們首先與神經(jīng)元表面的受體結合,，然后向神經(jīng)元中擠入一種酶,，降解神經(jīng)元相互聯(lián)系所需的關鍵蛋白。毒素通過麻痹呼吸?。╮espiratory muscles）,，影響乙酰膽堿激活的肌肉運動神經(jīng)元。2004年,，Brunger帶領的研究小組在Nature上刊登的一篇學術論文,，詳細介紹了引發(fā)肉毒中毒和破傷風的毒素可以識別、攻擊神經(jīng)肌肉連接處特異神經(jīng)細胞蛋白,。已知毒素同時與兩個不同的神經(jīng)受體——一個蛋白,，一個糖脂（神經(jīng)節(jié)苷脂）結合，但結合的細節(jié)以前還沒有人研究過,。

兩支研究小組都由B型肉毒毒素（BoNT/B）與其受體——突觸結合蛋白II（synaptotagmin II）的復合物結晶體入手,。與Chapman研究組聯(lián)手，Scripps Research研究所Raymond Stevens,、Qing Chai和Joseph Arndt得到毒素附著的,、帶有突觸結合蛋白II識別區(qū)域的全長BoNT/B結構,。同時，Brunger小組中,，第一作者Rongsheng Jin（金榮勝,，音義）與德國Medizinische Hochshule Hannover的Thomas Binz和Andreas Rummel合作，得到BoNT/B受體結合區(qū)域與突觸結合蛋白II識別區(qū)域組成的復合體晶體結構,，使復合體的清晰度更進一步,。

肉毒神經(jīng)毒素劫持突觸小泡在神經(jīng)肌肉連接處再循環(huán)。毒素首先通過兩個膜受體：synaptotagmin（紅色）還神經(jīng)節(jié)苷脂（綠色）?？吭诨钴S區(qū)（藍色）,，然后毒素受體復合體被細胞內吞

兩支研究小組都利用X射線結晶學分析toxin-domain complex復合體的結構。X射線結晶學中,，蛋白晶體被X射線攻擊,，X射線穿過、試探晶體中的原子后留下的衍射圖,，可用于分析,、確定蛋白的三維結構。

兩支研究小組幾乎同時發(fā)現(xiàn),，毒素用分子臂緊密環(huán)抱其受體,。毒素誘導突觸結合蛋白形成一個螺旋，恰好可以填充在毒素分子上的凹槽中,。兩支小組都證明他們可以通過引入突變體破壞結合,，永久性地改變突觸結合蛋白受體的形狀。

Brunger小組發(fā)現(xiàn),，改變毒素結合位點處的一個氨基酸,，毒性顯著降低。特別是,，小鼠橫隔膜培育出的突變神經(jīng)毒素,，引發(fā)的肌肉麻痹比天然毒素引起的少很多。
“這些提示我們可以設計一種小分子抑制劑,，有力破壞毒素和受體之間的相互作用,，”Brunger說，“這種抑制劑能夠有效解毒,，比現(xiàn)有藥物的副作用小的多,。”了解毒素－受體結合細節(jié)有助于設計疫苗。這種疫苗可能由毒素結合區(qū)域相映的蛋白片段組成,，以激發(fā)抗毒素抗體,。

兩支小組還研究了毒素雙受體中神經(jīng)節(jié)苷脂結合位點的作用。Brunger等發(fā)現(xiàn)盡管兩種受體都是毒素結合、進入神經(jīng)元所必需的,，但蛋白和神經(jīng)節(jié)苷脂結合位點明顯不同,。

毒素與雙位點的結合面要比以前想象的寬許多。Chapman說:“表面齒合地非常棒,，毒素與膜緊密結合準備進入細胞,。專業(yè)點說，了解毒素識別雙受體機制,，有助于設計針對此識別步驟的小分子抑制劑,。”

Brunger 和Chapman強調，這次關于毒素－受體結構的發(fā)現(xiàn)有助于毒素的臨床應用,。注射毒素（商品名為Dysport）,，已經(jīng)被廣泛應用于美容除皺。然而,，毒素還被用于治療偏頭痛,，除眼袋等。