近日,，加利福尼亞大學(xué)的研究者開(kāi)發(fā)出了一種高分辨率的分子，這種分子可以吸附到丙型肝炎病毒的遺傳物質(zhì)上,，進(jìn)而阻止丙肝病毒進(jìn)行復(fù)制再生,。丙肝病毒是一種慢性感染病毒，可以在世界范圍內(nèi)影響超過(guò)1.7億人的健康,，可以引起人類肝臟的疾病甚至肝癌的發(fā)生,，據(jù)美國(guó)國(guó)家疾控中心的數(shù)據(jù)，在美國(guó),，每年因?yàn)楸尾《舅劳龅娜藬?shù)超過(guò)因?yàn)镠IV死亡的人數(shù),。研究者相關(guān)的研究成果刊登在了最新一期的國(guó)際雜志PNAS上，研究者的研究成果為我們將來(lái)尋找抑制丙肝病毒復(fù)制的藥物提供了藍(lán)圖,。
新型分子可以促進(jìn)丙肝病毒RNA打開(kāi)一部分鏈,，然后RNA將會(huì)將抑制因子裹入其中。(Credit: Image courtesy of University of California - San Diego)
目前對(duì)于人類急切需要尋找一種方法來(lái)有效阻止丙肝病毒的感染,，目前并沒(méi)有比較有效的疫苗,，而且截止到今日，我們的科學(xué)家也不能夠?qū)ふ一蛘唛_(kāi)發(fā)出新的化合物組分來(lái)有效抑制丙型肝炎病毒的RNA基因組,，研究者Thomas Hermann表示,，目前抑制因子如何鎖定病毒的基因組靶位，這些詳細(xì)的信息我們并不清楚,，往往阻礙了我們對(duì)于新型藥物的研發(fā),。研究小組詳細(xì)解析了這種新型分子的結(jié)構(gòu)，這種分子可以誘導(dǎo)病毒RNA打開(kāi)部分的結(jié)構(gòu)鏈,，然后將抑制因子包裹入內(nèi),，從而使得抑制因子發(fā)揮作用,，影響丙肝病毒復(fù)制的能力。
這種新型分子是由一系列的苯咪唑類化合物所組成,，苯并咪唑類化合物在已經(jīng)感染過(guò)丙肝病毒的人類細(xì)胞中可以有效阻止病毒蛋白的生成，研究者通過(guò)X-射線晶體學(xué)研究確定了這種分子的三維原子結(jié)構(gòu),，進(jìn)而對(duì)丙肝病毒及抑制因子復(fù)合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和計(jì)算,。Hermann表示，如果我們清楚地了解了復(fù)合物的結(jié)構(gòu),，這將會(huì)為我們以后更合理地設(shè)計(jì)出丙肝藥物以及有效改善苯并咪唑類抑制因子提供一定的幫助,，而且通過(guò)對(duì)這種晶體結(jié)構(gòu)的分析，我們發(fā)現(xiàn)丙肝病毒RNA的抑制因子結(jié)合槽（the binding pocket）和蛋白中藥物的結(jié)合槽有些類似,，這將可以克服傳統(tǒng)的觀點(diǎn),，就是RNA的靶點(diǎn)和傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)結(jié)合靶點(diǎn)并不相像，在一般情況下,，小分子的抑制因子是很難倒到RNA上來(lái)發(fā)揮作用的,。
這項(xiàng)研究研究基金來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和國(guó)家科學(xué)基金會(huì)。
（生物谷：T.Shen編譯）
doi:10.1073/pnas.1118699109
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Structure of a hepatitis C virus RNA domain in complex with a translation inhibitor reveals a binding mode reminiscent of riboswitches
Sergey M. Dibrova, Kejia Dinga, Nicholas D. Brunna, Matthew A. Parkerb, B. Mikael Bergdahlb, David L. Wylesc, and Thomas Hermanna,1
The internal ribosome entry site (IRES) in the hepatitis C virus (HCV) RNA genome is essential for the initiation of viral protein synthesis. IRES domains adopt well-defined folds that are potential targets for antiviral translation inhibitors. We have determined the three-dimensional structure of the IRES subdomain IIa in complex with a benzimidazole translation inhibitor at 2.2 Å resolution. Comparison to the structure of the unbound RNA in conjunction with studies of inhibitor binding to the target in solution demonstrate that the RNA undergoes a dramatic ligand-induced conformational adaptation to form a deep pocket that resembles the substrate binding sites in riboswitches. The presence of a well-defined ligand-binding pocket within the highly conserved IRES subdomain IIa holds promise for the development of unique anti-HCV drugs with a high barrier to resistance.
