2012年9月18日 電 /生物谷BIOON/ --一種土壤細菌分泌的天然物質(zhì)證實或許能開發(fā)成一種新的藥物來治療肺結(jié)核,，據(jù)一項發(fā)表在EMBO Molecular Medicine雜志上的最新研究證實。瑞士科學(xué)家研究小組揭示了細菌孢囊菌產(chǎn)生的天然抗生素吡啶霉素是如何對結(jié)核菌發(fā)揮功效的,。這個有前途的候選藥物對許多已經(jīng)耐一線藥物異煙肼治療的結(jié)核病菌有積極抑制功效,。
細菌所具備的一些特性和產(chǎn)生的一些物質(zhì)具有強大的防御能力,，以保護細菌在細菌棲息地生存下來。因此,，篩選這些細菌生物所產(chǎn)生的天然產(chǎn)物是一種強有力的方法來發(fā)現(xiàn)對抗傳染病的新藥物,，這項研究的主要作者巴黎高等聯(lián)邦理工學(xué)院Stewart Cole表示，使用這種方法我們已經(jīng)表明,，抗生素吡啶霉素對誘發(fā)人類結(jié)核病的結(jié)核分枝桿菌具有選擇性抑制作用,。同時，還積極對耐一線藥物如異煙肼治療的分枝桿菌有效,。每年,，結(jié)核病造成高達200萬例死亡病例。開發(fā)新的有效藥物是一個迫切需求,，因為目前耐多藥結(jié)核病患病率增加,，抗生素的有效性大大降低，用來治療結(jié)核病的藥物如異煙肼和利福平往往不再有效,。
研究人員發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)即依賴于NADH的烯酰酶（?；d體蛋白）還原酶或INHA，這一蛋白質(zhì)是抗生素的主要作用靶點,。通過分離研究結(jié)核分枝桿菌中耐吡啶霉素的突變體的基因組序列,，科研人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一個命名為inhA的單一基因是結(jié)核分枝桿菌發(fā)揮抵抗此天然抗生素的主要調(diào)控因子,，inhA基因是產(chǎn)生InhA蛋白質(zhì)的必需基因,，這是已知的抗結(jié)核病藥物異煙肼的作用靶標(biāo)。
事實證明,，吡啶霉素可以同異煙肼一樣綁定到InhA酶的一個活性口袋中,，但與異煙肼不同是結(jié)合方式不一樣,，這讓吡啶霉素能特異性地抑制分枝桿菌耐藥菌株產(chǎn)生的耐藥機制?？傊芯堪l(fā)現(xiàn),，吡啶霉素抑制InhA殺死結(jié)核分枝桿菌,，即使對臨床分離出的細菌有抗藥性的藥物異煙肼也有效,。（生物谷：Bioon.com）
doi:10.1002/emmm.201201689
PMC:
PMID:
Towards a new tuberculosis drug: pyridomycin – nature's isoniazid
Ruben C Hartkoorn, Claudia Sala, Joo Neres, Florence Pojer, Sophie J. Magnet, Raju Mukherjee, Swapna Uplekar, Stefanie Boy-R?ttger, Karl-Heinz Altmann, Stewart T. Cole,et al.
Tuberculosis, a global threat to public health, is becoming untreatable due to widespread drug resistance to frontline drugs such as the InhA-inhibitor isoniazid. Historically, by inhibiting highly vulnerable targets, natural products have been an important source of antibiotics including potent anti-tuberculosis agents. Here, we describe pyridomycin, a compound produced by Dactylosporangium fulvum with specific cidal activity against mycobacteria. By selecting pyridomycin-resistant mutants of Mycobacterium tuberculosis, whole-genome sequencing and genetic validation, we identified the NADH-dependent enoyl- (Acyl-Carrier-Protein) reductase InhA as the principal target and demonstrate that pyridomycin inhibits mycolic acid synthesis in M. tuberculosis. Furthermore, biochemical and structural studies show that pyridomycin inhibits InhA directly as a competitive inhibitor of the NADH-binding site, thereby identifying a new, druggable pocket in InhA. Importantly, the most frequently encountered isoniazid-resistant clinical isolates remain fully susceptible to pyridomycin, thus opening new avenues for drug development.
