復旦大學上海醫(yī)學院英國籍全職長江學者特聘教授,、復旦大學生物醫(yī)學研究院研究員、復旦大學基礎(chǔ)醫(yī)學院教育部分子醫(yī)學重點實驗室教授AlastairMurchie和研究員陳東戎帶領(lǐng)的課題組,，歷經(jīng)3年多時間，在耐藥性病原菌中首次發(fā)現(xiàn)了一種對抗氨基糖苷類抗生素藥物的新型“核糖開關(guān)”,，該“開關(guān)”對控制此類抗生素的耐藥性有重大作用,。該成果符合開發(fā)新型靶標藥物的要求，具有極大的臨床實用潛力,。1月18日,，《細胞》刊發(fā)了這一重大發(fā)現(xiàn)。
隨著抗生素的廣泛應用，致病菌的耐藥性日益嚴重,，因此找到“耐藥性如何形成的新機制”已成為各國科學家面臨的共同難題,。該課題組此次發(fā)現(xiàn)耐藥菌對抗氨基糖苷類抗生素藥物的新型“核糖開關(guān)”，有望攻克此類藥物帶來的耐藥難題,。以卡那霉素,、鏈霉素、慶大霉素和新霉素等為代表的氨基糖苷類抗生素臨床上主要用于治療“敏感需氧革蘭氏陰性桿菌”所導致的腦膜炎,、肺炎,、骨關(guān)節(jié)等感染。該研究發(fā)現(xiàn),，由這類細菌產(chǎn)生的兩個“破壞分子”,，即氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶和氨基糖苷腺苷酰轉(zhuǎn)移酶，兩者編碼基因的“5’非翻譯區(qū)RNA序列”區(qū)域存在“核糖開關(guān)”元件,，能夠一對一識別氨基糖苷類抗生素,，并與之結(jié)合，改變“核糖開關(guān)”的自身結(jié)構(gòu),，誘導相應耐藥基因的表達,，產(chǎn)生耐藥性，這說明它們是菌體產(chǎn)生耐藥性的原因之一,。
相關(guān)研究證明,，“核糖開關(guān)”是自然界細菌、高等植物等天然存在的,、有調(diào)控作用的傳感器,，位于特定的基因非編碼區(qū)，通過結(jié)合小分子代謝物來調(diào)控基因的表達,，可以不依賴任何蛋白質(zhì)因子直接結(jié)合代謝物并發(fā)生結(jié)構(gòu)變化,，參與調(diào)控生物的基本代謝,。這一新型調(diào)控機制從一個全新的角度深入闡明了抗生素耐藥產(chǎn)生的機理,，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，即引起各國科學家的高度關(guān)注,。
在該研究的基礎(chǔ)上,，科學家可以利用“核糖開關(guān)”的功能，根據(jù)需要應用某種藥物或手段及時關(guān)閉這兩個“破壞分子”的破壞作用,，從根本上解決細菌耐藥問題,。AlastairMurchie教授認為，雖然對現(xiàn)有藥物進行輕微改造,，就可以勉強控制現(xiàn)有局面,，但從長遠來看，研發(fā)出能以全新方式靶向殺滅細菌的新型藥物則更具吸引力,，因為這樣就能保持藥物的原有臨床藥效,，也有望通過聯(lián)合用藥等方法徹底解決耐藥問題,。(生物谷Bioon.com)
10.1016/j.cell.2012.12.019
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PMID:
Riboswitch Control of Aminoglycoside Antibiotic Resistance
Xu Jia, Jing Zhang, Wenxia Sun, Weizhi He, Hengyi Jiang, Dongrong Chen, Alastair I.H. Murchie
The majority of riboswitches are regulatory RNAs that regulate gene expression by binding small-molecule metabolites. Here we report the discovery of an aminoglycoside-binding riboswitch that is widely distributed among antibiotic-resistant bacterial pathogens. This riboswitch is present in the leader RNA of the resistance genes that encode the aminoglycoside acetyl transferase (AAC) and aminoglycoside adenyl transferase (AAD) enzymes that confer resistance to aminoglycoside antibiotics through modification of the drugs. We show that expression of the AAC and AAD resistance genes is regulated by aminoglycoside binding to a secondary structure in their 5′ leader RNA. Reporter gene expression, direct measurements of drug RNA binding, chemical probing, and UV crosslinking combined with mutational analysis demonstrate that the leader RNA functions as an aminoglycoside-sensing riboswitch in which drug binding to the leader RNA leads to the induction of aminoglycosides antibiotic resistance.
