來(lái)自密歇根大學(xué),，普林斯頓大學(xué)的研究人員發(fā)表了題為“ASH2L Regulates Ubiquitylation Signaling to MLL: trans-Regulation of H3 K4 Methylation in Higher Eukaryotes”的文章，發(fā)現(xiàn)了一種新型調(diào)控模式：高等真核生物H3K4甲基化的反式調(diào)控（trans-Regulation）,，這將擴(kuò)展泛素信號(hào)通路對(duì)染色質(zhì)調(diào)控的范圍,。相關(guān)研究成果公布在《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）雜志上。
文章的通訊作者是密歇根大學(xué)的竇亞麗（Yali Dou, Ph.D.）博士，其早年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Peking University Health Center）,，主要研究方向?yàn)楸碛^遺傳學(xué),，組蛋白質(zhì)組學(xué)方面。
真核生物染色質(zhì)的組蛋白末端會(huì)發(fā)生多種化學(xué)修飾（包括乙?；图谆揎椀龋?，是真核生物細(xì)胞隨環(huán)境變化而改變基因表達(dá)譜式的重要調(diào)控方式。之前的研究發(fā)現(xiàn)組蛋白H3K4甲基化分布于基因的啟動(dòng)子區(qū),，對(duì)基因轉(zhuǎn)錄主要起正調(diào)控作用,，并且H2B泛素化（H2Bub）和H3K4甲基化之間的串?dāng)_（crosstalk），也在轉(zhuǎn)錄激活過程中各種輔助因子的協(xié)同作用方面扮演了重要的角色,。
然而在高等真核生物中,，對(duì)于這種反式修飾信號(hào)途徑的分子機(jī)理了解的很少，為此,，在這篇文章中,，研究人員展開了深入探討，發(fā)現(xiàn)MLL復(fù)合物中的ASH2L是這種H2Bub依賴性H3K4甲基化作用的必需元素,，而且如果刪除,，或者沉默ASH2L的N末端一種螺旋結(jié)構(gòu)域，也會(huì)導(dǎo)致這種修飾調(diào)控作用無(wú)法進(jìn)行,。
此外,，研究人員還發(fā)現(xiàn)這兩種修飾方式之間的交流并不需要核小體或者組蛋白的泛素化，就能發(fā)揮作用,，同時(shí)這種調(diào)控能促進(jìn)三種甲基化狀態(tài)下MLL的活性,，不過一種MLL的同源異構(gòu)體：MLL3并不會(huì)對(duì)H2Bub作出應(yīng)答，這表明MLL家族組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶存在調(diào)控特異性,。
這些研究指出,，從典型的組蛋白串?dāng)_發(fā)展到非組蛋白，這將擴(kuò)展泛素信號(hào)通路對(duì)染色質(zhì)調(diào)控的范圍,。
竇亞麗研究組致力于表觀遺傳學(xué),，組蛋白質(zhì)組學(xué)方面的研究，他們?cè)沂玖艘环N稱作Mof的蛋白在維持干細(xì)胞干性方面起至關(guān)重要的作用,，并啟動(dòng)小鼠中的干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榱颂鼗?xì)胞,。
研究人員發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶Mof在維持ESC自我更新和多能性中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。人類MOF隸屬于MYST組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶家族,，是人體內(nèi)催化H4K16乙?；闹饕慕M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，在早期胚胎發(fā)育,、DNA損傷修復(fù)和癌癥發(fā)生等過程中發(fā)揮非常關(guān)鍵的作用,。
竇亞麗博士多年來(lái)從事Mof研究,，對(duì)于Mof在干細(xì)胞生物學(xué)中的錯(cuò)綜復(fù)雜性感到困惑不解，他們?yōu)榱私忾_這個(gè)酶的關(guān)鍵作用,，分析了當(dāng)DNA纏繞組蛋白時(shí)往DNA上添加臨時(shí)標(biāo)簽的因子,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Mof缺失ESCs失去了特征性形態(tài)、堿性磷酸酶（AP）染色和分化潛能,。這些細(xì)胞的核心轉(zhuǎn)錄因子Nanog,、Oct4和Sox2顯示異常表達(dá)。值得注意的是,，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)Nanog過表達(dá)時(shí)可部分抑制無(wú)Mof 的ESCs表型,，表明在ESCs 中Mof在功能上充當(dāng)了Nanog 的上游調(diào)控因子。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.molcel.2013.01.033
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ASH2L Regulates Ubiquitylation Signaling to MLL: trans-Regulation of H3 K4 Methylation in Higher Eukaryotes
Lipeng Wu, Shirley Y. Lee, Bo Zhou, Uyen T.T. Nguyen, Tom W. Muir, Song Tan
Crosstalk between H2B ubiquitylation (H2Bub) and H3 K4 methylation plays important roles in coordinating functions of diverse cofactors during transcription activation. The underlying mechanism for this trans-tail signaling pathway is poorly defined in higher eukaryotes. Here, we show the following: (1) ASH2L in the MLL complex is essential for H2Bub-dependent H3 K4 methylation. Deleting or mutating K99 of the N-terminal winged helix (WH) motif in ASH2L abrogates H2Bub-dependent regulation. (2) Crosstalk can occur in trans and does not require ubiquitin to be on nucleosomes or histones to exert regulatory effects. (3) trans-regulation by ubiquitin promotes MLL activity for all three methylation states. (4) MLL3, an MLL homolog, does not respond to H2Bub, highlighting regulatory specificity for MLL family histone methyltransferases. Altogether, our results potentially expand the classic histone crosstalk to nonhistone proteins, which broadens the scope of chromatin regulation by ubiquitylation signaling.
