當(dāng)同樣的基因突變發(fā)生在兩個黑色素細(xì)胞上時,，為什么其中的一個停止了生長并變成相對良性的痣,，而另一種 則失控式地成長為惡性黑色素瘤細(xì)胞？為了解釋這個問題,，美國哈佛大學(xué)Hughes醫(yī)學(xué)研究中心的研究人員日前在《細(xì)胞 》雜志上宣布,，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了阻斷黑色素瘤這一惡性程度十分高的腫瘤的基因?qū)W基礎(chǔ)---一種可以阻止黑色素瘤生長的蛋 白。
盡管痣并不是一種腫瘤,，但目前研究發(fā)現(xiàn),，痣和黑色素瘤中都存在錯誤的突變，其結(jié)果是一種被稱為BRAF蛋 白中的一個氨基酸發(fā)生改變,。BRAF蛋白在調(diào)控生長以及分化的信號通路中有重要的作用,。而這種突變使得BRAF蛋白的 活性增強，進而加速了異常的增殖,。在一些存在突變的黑色素細(xì)胞中,，這種異常的分化沒有被終止，進而導(dǎo)致黑色素瘤的產(chǎn)生 ,。
但是對于有些發(fā)生了BRAF基因突變的黑色素細(xì)胞來說，他們則會進入持續(xù)的休眠期,，即被稱為衰老,。這些黑 色素細(xì)胞就變成了痣,，而不是黑色素瘤。
Hughes醫(yī)學(xué)研究中心的科研人員Michael Green等用基因全序列搜索的方法對參與這一生物學(xué) 過程的蛋白進行了搜索,。他們使用人工合成的反轉(zhuǎn)錄病毒在黑色素細(xì)胞基因中插入小的RNA片段將某個基因片段封閉,。這些 細(xì)胞中有的發(fā)生了癌變,，而有的則沒有。檢測了近千個基因片段后,，他們發(fā)現(xiàn)了17個有用的基因片段,，這17個基因片段所 編碼的蛋白在防止黑色素細(xì)胞走上癌變之路上有著重要的作用,，其中3個蛋白在衰老或者凋亡過程中都是十分關(guān)鍵的。其中的 一種蛋白,，即胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(IGF鄄BP7)使研究者們大吃一驚。他們發(fā)現(xiàn),，這種被分泌出來的蛋白并不 會待在分泌其的細(xì)胞中,，而會釋放出來隨著血流到達(dá)其他細(xì)胞。
他們以前以為,，這一生物學(xué)過程僅僅是在一個細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生的,。而這一新發(fā)現(xiàn)使他們受到了很大啟發(fā)：如果一個 黑色素細(xì)胞開始出現(xiàn)BRAF基因的突變，那么這個細(xì)胞所分泌的IGFBP7將會進入其周圍的細(xì)胞,，使很多的細(xì)胞休眠或 者凋亡,，而不是冒險走上癌變之路。為此,，研究者們培養(yǎng)了人類黑色素瘤的細(xì)胞并重組了IGF鄄BP7。這種蛋白是通過改 良重組的昆蟲細(xì)胞獲得的,，其基因序列與人類完全相同。當(dāng)將這種蛋白應(yīng)用于黑色素瘤細(xì)胞時,，它們都自己凋亡，這也進一步 證實了這種蛋白在對抗腫瘤中的作用,。研究者也將這種蛋白注射入被轉(zhuǎn)接了人類黑色素瘤的大鼠血液中,，這種蛋白進入腫瘤細(xì) 胞內(nèi)部并將腫瘤的生長阻斷。Green說："由于BRAF突變而產(chǎn)生的黑色素瘤中這種關(guān)鍵性調(diào)控蛋白的表達(dá)被抑制了,， 因而造成了這些細(xì)胞的癌變,。"
研究人員表示,，這項研究解決了這一領(lǐng)域一直爭執(zhí)的一個問題：痣到底是靜止不動的還是黑色素瘤的前身,？"當(dāng) 你去看皮膚科醫(yī)生時，他們通常會建議患者將痣切除,，以免存在癌變的風(fēng)險,。"但是Green的研究卻不這樣認(rèn)為,。由于I GFBP7是一種被分泌出來的蛋白，即使一個已經(jīng)發(fā)生了BRAF突變的黑色素細(xì)胞停止分泌IGFBP7,，其周圍細(xì)胞分 泌的IGFBP7仍然會將其殺死,。這是一個十分強大的抗腫瘤機制。
這項研究的意義不僅僅是停留在實驗領(lǐng)域的進展,，同樣也為今后的臨床治療提供了依據(jù),，IGFBP7針對全身 腫瘤細(xì)胞的作用將使其成為治療黑色素瘤強有力的手段,。（中國醫(yī)藥報）
生物谷推薦原始出處：
Cell, Vol 132, 363-374, 08 February 2008
Article
Oncogenic BRAF Induces Senescence and Apoptosis through Pathways Mediated by the Secreted Protein IGFBP7
Narendra Wajapeyee,1 Ryan W. Serra,1 Xiaochun Zhu,1 Meera Mahalingam,2 and Michael R. Green1,
1 Howard Hughes Medical Institute, Programs in Gene Function and Expression and Molecular Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA
2 Department of Dermatology, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA
Corresponding author
Michael R. Green
[email protected]
Expression of an oncogene in a primary cell can, paradoxically, block proliferation by inducing senescence or apoptosis through pathways that remain to be elucidated. Here we perform genome-wide RNA-interference screening to identify 17 genes required for an activated BRAF oncogene (BRAFV600E) to block proliferation of human primary fibroblasts and melanocytes. Surprisingly, we find a secreted protein, IGFBP7, has a central role in BRAFV600E-mediated senescence and apoptosis. Expression of BRAFV600E in primary cells leads to synthesis and secretion of IGFBP7, which acts through autocrine/paracrine pathways to inhibit BRAF-MEK-ERK signaling and induce senescence and apoptosis. Apoptosis results from IGFBP7-mediated upregulation of BNIP3L, a proapoptotic BCL2 family protein. Recombinant IGFBP7 (rIGFBP7) induces apoptosis in BRAFV600E-positive human melanoma cell lines, and systemically administered rIGFBP7 markedly suppresses growth of BRAFV600E-positive tumors in xenografted mice. Immuno
