當(dāng)同樣的基因突變發(fā)生在兩個(gè)黑色素細(xì)胞上時(shí),，為什么其中的一個(gè)停止了生長(zhǎng)并變成相對(duì)良性的痣，而另一種 則失控式地成長(zhǎng)為惡性黑色素瘤細(xì)胞,？為了解釋這個(gè)問題，美國(guó)哈佛大學(xué)Hughes醫(yī)學(xué)研究中心的研究人員日前在《細(xì)胞 》雜志上宣布,，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了阻斷黑色素瘤這一惡性程度十分高的腫瘤的基因?qū)W基礎(chǔ)---一種可以阻止黑色素瘤生長(zhǎng)的蛋 白,。
盡管痣并不是一種腫瘤，但目前研究發(fā)現(xiàn),，痣和黑色素瘤中都存在錯(cuò)誤的突變,，其結(jié)果是一種被稱為BRAF蛋 白中的一個(gè)氨基酸發(fā)生改變,。BRAF蛋白在調(diào)控生長(zhǎng)以及分化的信號(hào)通路中有重要的作用。而這種突變使得BRAF蛋白的 活性增強(qiáng),，進(jìn)而加速了異常的增殖,。在一些存在突變的黑色素細(xì)胞中，這種異常的分化沒有被終止,，進(jìn)而導(dǎo)致黑色素瘤的產(chǎn)生 ,。
但是對(duì)于有些發(fā)生了BRAF基因突變的黑色素細(xì)胞來說，他們則會(huì)進(jìn)入持續(xù)的休眠期,，即被稱為衰老,。這些黑 色素細(xì)胞就變成了痣，而不是黑色素瘤,。
Hughes醫(yī)學(xué)研究中心的科研人員Michael Green等用基因全序列搜索的方法對(duì)參與這一生物學(xué) 過程的蛋白進(jìn)行了搜索,。他們使用人工合成的反轉(zhuǎn)錄病毒在黑色素細(xì)胞基因中插入小的RNA片段將某個(gè)基因片段封閉。這些 細(xì)胞中有的發(fā)生了癌變,，而有的則沒有,。檢測(cè)了近千個(gè)基因片段后，他們發(fā)現(xiàn)了17個(gè)有用的基因片段,，這17個(gè)基因片段所 編碼的蛋白在防止黑色素細(xì)胞走上癌變之路上有著重要的作用,，其中3個(gè)蛋白在衰老或者凋亡過程中都是十分關(guān)鍵的。其中的 一種蛋白,，即胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(IGF鄄BP7)使研究者們大吃一驚,。他們發(fā)現(xiàn)，這種被分泌出來的蛋白并不 會(huì)待在分泌其的細(xì)胞中,，而會(huì)釋放出來隨著血流到達(dá)其他細(xì)胞,。
他們以前以為，這一生物學(xué)過程僅僅是在一個(gè)細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生的,。而這一新發(fā)現(xiàn)使他們受到了很大啟發(fā)：如果一個(gè) 黑色素細(xì)胞開始出現(xiàn)BRAF基因的突變,，那么這個(gè)細(xì)胞所分泌的IGFBP7將會(huì)進(jìn)入其周圍的細(xì)胞，使很多的細(xì)胞休眠或 者凋亡,，而不是冒險(xiǎn)走上癌變之路,。為此，研究者們培養(yǎng)了人類黑色素瘤的細(xì)胞并重組了IGF鄄BP7,。這種蛋白是通過改 良重組的昆蟲細(xì)胞獲得的,，其基因序列與人類完全相同。當(dāng)將這種蛋白應(yīng)用于黑色素瘤細(xì)胞時(shí),，它們都自己凋亡,，這也進(jìn)一步 證實(shí)了這種蛋白在對(duì)抗腫瘤中的作用。研究者也將這種蛋白注射入被轉(zhuǎn)接了人類黑色素瘤的大鼠血液中,，這種蛋白進(jìn)入腫瘤細(xì) 胞內(nèi)部并將腫瘤的生長(zhǎng)阻斷,。Green說："由于BRAF突變而產(chǎn)生的黑色素瘤中這種關(guān)鍵性調(diào)控蛋白的表達(dá)被抑制了,， 因而造成了這些細(xì)胞的癌變。"
研究人員表示,，這項(xiàng)研究解決了這一領(lǐng)域一直爭(zhēng)執(zhí)的一個(gè)問題：痣到底是靜止不動(dòng)的還是黑色素瘤的前身,？"當(dāng) 你去看皮膚科醫(yī)生時(shí)，他們通常會(huì)建議患者將痣切除,，以免存在癌變的風(fēng)險(xiǎn),。"但是Green的研究卻不這樣認(rèn)為。由于I GFBP7是一種被分泌出來的蛋白,，即使一個(gè)已經(jīng)發(fā)生了BRAF突變的黑色素細(xì)胞停止分泌IGFBP7,，其周圍細(xì)胞分 泌的IGFBP7仍然會(huì)將其殺死。這是一個(gè)十分強(qiáng)大的抗腫瘤機(jī)制,。
這項(xiàng)研究的意義不僅僅是停留在實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域的進(jìn)展,，同樣也為今后的臨床治療提供了依據(jù)，IGFBP7針對(duì)全身 腫瘤細(xì)胞的作用將使其成為治療黑色素瘤強(qiáng)有力的手段,。（中國(guó)醫(yī)藥報(bào)）
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Cell, Vol 132, 363-374, 08 February 2008
Article
Oncogenic BRAF Induces Senescence and Apoptosis through Pathways Mediated by the Secreted Protein IGFBP7
Narendra Wajapeyee,1 Ryan W. Serra,1 Xiaochun Zhu,1 Meera Mahalingam,2 and Michael R. Green1,
1 Howard Hughes Medical Institute, Programs in Gene Function and Expression and Molecular Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA
2 Department of Dermatology, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA
Corresponding author
Michael R. Green
[email protected]
Expression of an oncogene in a primary cell can, paradoxically, block proliferation by inducing senescence or apoptosis through pathways that remain to be elucidated. Here we perform genome-wide RNA-interference screening to identify 17 genes required for an activated BRAF oncogene (BRAFV600E) to block proliferation of human primary fibroblasts and melanocytes. Surprisingly, we find a secreted protein, IGFBP7, has a central role in BRAFV600E-mediated senescence and apoptosis. Expression of BRAFV600E in primary cells leads to synthesis and secretion of IGFBP7, which acts through autocrine/paracrine pathways to inhibit BRAF-MEK-ERK signaling and induce senescence and apoptosis. Apoptosis results from IGFBP7-mediated upregulation of BNIP3L, a proapoptotic BCL2 family protein. Recombinant IGFBP7 (rIGFBP7) induces apoptosis in BRAFV600E-positive human melanoma cell lines, and systemically administered rIGFBP7 markedly suppresses growth of BRAFV600E-positive tumors in xenografted mice. Immuno
