蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點(diǎn)實驗室、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所,、北京蛋白質(zhì)組研究中心賀福初院士,、張令強(qiáng)副研究員課題組的最新研究發(fā)現(xiàn)了一種新的骨形成負(fù)調(diào)控分子CKIP-1（酪蛋白激酶相互作用蛋白1）及其在機(jī)體骨量穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的作用機(jī)制。相關(guān)成果于2008年7月20日在線發(fā)表于國際著名學(xué)術(shù)刊物《自然－細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）,。
"骨架",，有"骨"才有"架"。骨骼系統(tǒng)是機(jī)體的主體結(jié)構(gòu),，其發(fā)生在胚胎早期就已開始,，但發(fā)育完成之后還要在人的一生中不斷進(jìn)行更新和改建，這個過程稱為骨重塑,。骨重塑由骨形成與骨吸收兩個過程組成,，它們就如同進(jìn)水管與排水管的關(guān)系，只有二者處于平衡狀態(tài),，才能維持骨量穩(wěn)態(tài),。骨重塑的失衡可導(dǎo)致包括骨質(zhì)疏松在內(nèi)的多種疾病，而僅骨質(zhì)疏松在世界范圍內(nèi)就影響了大約2億婦女,，導(dǎo)致其運(yùn)動能力喪失甚至死亡,。骨病已成為我國三大老年病之一，不但嚴(yán)重影響老年人群的生活質(zhì)量,，也給社會帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),。世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國將2000-2010年定為"骨和關(guān)節(jié)的十年",。鑒定新的重要的骨調(diào)控分子、深入研究骨發(fā)育和骨重塑的分子機(jī)制對于這些疾病的診斷,、預(yù)防及治療具有重要的科學(xué)意義和社會意義,。基因敲除和轉(zhuǎn)基因遺傳修飾動物模型已被證實是研究骨發(fā)育及調(diào)控的重要手段,。賀福初院士,、張令強(qiáng)副研究員及其課題組的盧克鋒、尹秀山等研究生通過與蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點(diǎn)實驗室的另一課題組,、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所楊曉研究員的合作,，首次建立了CKIP-1基因敲除小鼠模型，他們意外發(fā)現(xiàn)這種小鼠整體骨量升高,、骨形成功能明顯增強(qiáng),，而且年齡越老的小鼠骨量變化越明顯，這表明CKIP-1是一個重要的骨形成負(fù)調(diào)控基因,，這是國際上第一個關(guān)于此基因功能的遺傳學(xué)證據(jù),。
他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CKIP-1基因特異調(diào)控骨形成過程,，其作用機(jī)制是結(jié)合并增強(qiáng)調(diào)控骨形成的另一重要蛋白Smurf1的活性,。Smurf1是早先國際上揭示的調(diào)控骨形成蛋白質(zhì)降解的主要分子，它可以在參與骨形成的關(guān)鍵蛋白質(zhì)上添加一串泛素信號,，這個信號可以被蛋白質(zhì)降解機(jī)器――蛋白酶體識別,，從而將蛋白質(zhì)剪切為肽段，這一途徑被稱為泛素－蛋白酶體系統(tǒng),。泛素－蛋白酶體途徑的發(fā)現(xiàn)曾在2004年被授予諾貝爾化學(xué)獎,。Smurf1是這個系統(tǒng)中的關(guān)鍵組分，該實驗室的人員發(fā)現(xiàn)Smurf1發(fā)揮功能需要依賴CKIP-1的輔助激活作用,，其分子作用機(jī)制為一種全新的模式,；在CKIP-1缺失的小鼠體內(nèi)Smurf1的活性大大降低，骨重塑的平衡狀態(tài)被打破,，而CKIP-1的存在則可以幫助Smurf1更好地識別并結(jié)合它要修飾并降解的蛋白分子,。
當(dāng)前國際認(rèn)可的骨調(diào)控因子多來自國外研究，我國的原創(chuàng)性工作很少,，這項研究成果揭示了CKIP-1在骨量控制中的重要功能及其與Smurf1分子的相互作用關(guān)系,，將為骨質(zhì)疏松病的預(yù)防、診斷,、治療提供新的靶點(diǎn),。
蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點(diǎn)實驗室依托軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，以北京蛋白質(zhì)組研究中心為主體,，聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院其它相關(guān)課題組,，于2007年4月經(jīng)國家科技部批準(zhǔn)建設(shè),，是目前我國在蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域批準(zhǔn)建設(shè)的唯一的國家重點(diǎn)實驗室，其前身是全軍蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)重點(diǎn)實驗室,。蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點(diǎn)實驗室成立一年多來,，已在Nature系列刊物發(fā)表5篇重要文章。
蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點(diǎn)實驗室主任和學(xué)術(shù)委員會主任分別由賀福初院士和強(qiáng)伯勤院士擔(dān)任,。實驗室致力于建立具有國際先進(jìn)水平的蛋白質(zhì)組學(xué),、功能基因組學(xué)及生物信息學(xué)"三維一體"的科學(xué)和技術(shù)體系，探索細(xì)胞基本生命活動過程的蛋白質(zhì)功能網(wǎng)絡(luò)和特征,，揭示重大疾病發(fā)生發(fā)展的蛋白質(zhì)（群）調(diào)控規(guī)律,，發(fā)現(xiàn)特異性標(biāo)志物和藥物靶標(biāo)分子。重點(diǎn)開展肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)的蛋白質(zhì)組學(xué)研究,。主要研究內(nèi)容包括：人類肝臟蛋白質(zhì)組組成及其功能網(wǎng)絡(luò)研究,；重大疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)組學(xué)研究；基于蛋白質(zhì)組學(xué)的系統(tǒng)生物學(xué)研究,；蛋白質(zhì)組學(xué)新技術(shù)新方法研究,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Nature Cell Biology，doi:10.1038/ncb1760,，Kefeng Lu, Lingqiang Zhang & Fuchu He
Targeting WW domains linker of HECT-type ubiquitin ligase Smurf1 for activation by CKIP-1
Kefeng Lu1,4, Xiushan Yin1,4, Tujun Weng2, Shenli Xi1, Li Li1, Guichun Xing1, Xuan Cheng2, Xiao Yang2, Lingqiang Zhang1 & Fuchu He1,3
E3 ubiquitin ligases are final effectors of the enzyme cascade controlling ubiquitylation1. A central issue in understanding their regulation is to decipher mechanisms of their assembly and activity2. In contrast with RING-type E3s, fewer mechanisms are known for regulation of HECT-type E3s2, 3, 4. Smad ubiquitylation regulatory factor 1 (Smurf1), a C2-WW-HECT-domain E3, is crucial for bone homeostasis, in which it suppresses osteoblast activity5, 6. However, whether and how its activity is regulated remains unclear. Here we show that Smurf1, but not Smurf2, interacts with casein kinase-2 interacting protein-1 (CKIP-1), resulting in an increase in its E3 ligase activity. Surprisingly, CKIP-1 targets specifically the linker region between the WW domains of Smurf1, thereby augmenting its affinity for and promoting ubiquitylation of the substrate. Moreover, CKIP-1-deficient mice undergo an age-dependent increase in bone mass as a result of accelerated osteogenesis and decreased Smurf1 activity. These findings provide evidence that the WW domains linker is important in complex assembly and in regulating activity of HECT-type E3s and that CKIP-1 functions as the first auxiliary factor to enhance the activation of Smurf1.
