人類繁殖后期（post-reproductive）的生命通常與衰退,，能力喪失聯(lián)系在一起，細(xì)胞中稱為衰老（senescence）的狀態(tài),，即細(xì)胞衰老與此相似,。然而近期來自美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室，霍德華休斯醫(yī)學(xué)院,， 巴西圣保羅大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)一類特殊的衰老肝臟細(xì)胞能調(diào)控活體小鼠中一系列的生命活動(dòng),，抑制纖維化（fibrosis）——這是肝臟遇到急劇傷害的時(shí)候作出的自然反應(yīng)。
這一驚人的發(fā)現(xiàn)是在之前,，同樣這一CSHL研究團(tuán)隊(duì)去年將肝臟細(xì)胞衰老與抵抗肝癌（hepatocellular carcinoma,，HCC）的器官功能聯(lián)系在一起的技術(shù)上獲得的。這一研究成果公布在8月22日的Cell雜志上,。
這項(xiàng)研究成果首次證明了細(xì)胞衰老在非癌癥性病理中的特殊作用,，CSHL研究小組認(rèn)為這有助于針對(duì)一些嚴(yán)重肝臟疾病的前體，譬如肝硬化提出新的治療方法——肝硬化是美國第12種最常見的致死疾病,。
在2003年Scott W.Lowe博士等人就發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老機(jī)制會(huì)讓癌細(xì)胞停止生長,，并且他們成功的讓癌細(xì)胞在進(jìn)行治療后處于無法復(fù)制的細(xì)胞衰老階段，并顯現(xiàn)出良好的效果,。在那項(xiàng)研究中,，研究人員還進(jìn)一步找出了這個(gè)使細(xì)胞停止生長的分子機(jī)制,，即細(xì)胞衰老是由于一些特殊的染色體區(qū)域被緊密的包裹在異染色質(zhì)內(nèi)所致。研究人員將這些新發(fā)現(xiàn)的區(qū)域命名為“衰老相關(guān)異染色質(zhì)基因座”（senescence-associated heterochromatic foci,SAHF）,。
去年研究小組又發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)衰老的細(xì)胞衰老能夠有效預(yù)防自發(fā)性癌癥,。衰老細(xì)胞有異常染色體，上面攜帶機(jī)能不良的端粒和較短的末端,，在腫瘤抑制子p53缺失時(shí)促進(jìn)腫瘤發(fā)生,，可能與老年人癌癥高發(fā)性有關(guān)。研究人員認(rèn)為衰老途徑的活化,，足夠抑制原發(fā)性腫瘤,，說明通過阻止細(xì)胞增殖，p53介導(dǎo)的衰老是抑制衰老細(xì)胞形成腫瘤的一個(gè)重要機(jī)制,。
而近期Lowe研究小組的有關(guān)肝臟疾病的相關(guān)衰老研究分成了兩個(gè)不同的方向：哪些傷害對(duì)于肝臟組織而言是acute,，哪些則是chronic，這種對(duì)照性的實(shí)驗(yàn)有助于發(fā)現(xiàn)衰老是如何幫助抑制損傷的,， 以及衰老過程是如何,，和何時(shí)被肝臟受到的慢性傷害“打垮”的。
在針對(duì)第一項(xiàng)的研究中,，研究人員對(duì)小鼠肝臟施用一種毒素一一-急性傷害,，發(fā)現(xiàn)了與之前實(shí)驗(yàn)的一致的結(jié)果：在細(xì)胞纖維化增多之后， 出現(xiàn)肝細(xì)胞死亡（纖維化是小鼠,，人類中都存在的應(yīng)對(duì)組織損傷的一種天然反應(yīng)）,。之后的研究就越來越有趣了，Lowe博士說,，“我們觀測(cè)到肝臟星狀細(xì)胞（Hepatic stellate cells,HSC）出現(xiàn)增殖激增之后,，我們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞為了避免更多纖維化反應(yīng)，最終走向衰老,，從肝臟中清除了出去,。”
而在慢性傷害的實(shí)驗(yàn)中一一-比如由酒精中毒，慢性肝炎,，或者脂肪肝引起的肝臟傷害,，研究人員發(fā)現(xiàn)相對(duì)于清除，小鼠會(huì)產(chǎn)生更多的衰老細(xì)胞,，Lowe認(rèn)為，這導(dǎo)致“持續(xù)性炎癥反應(yīng),， 以及增加的纖維化”一一這是一種在一些病例中導(dǎo)致癌變的狀態(tài),。
從這兩種實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，研究人員認(rèn)為,，對(duì)于慢性傷害,，纖維化如何導(dǎo)致肝硬化是遺傳突變,， 以及其它引發(fā)肝癌的細(xì)胞轉(zhuǎn)化的一個(gè)誘導(dǎo)條件（predisposing condition）。而急性傷害實(shí)驗(yàn)則表明未來針對(duì)刺激免疫細(xì)胞（靶向纖維損傷的衰老細(xì)胞）的治療,，也許對(duì)于患有急性肝臟損傷的病患提供一種有效的治療方法,，尤其是哪些早期受到了短期毒性成分的影響的肝臟損傷。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Cell 2008 134: 657-667 22 August 2008
Senescence of Activated Stellate Cells Limits Liver Fibrosis
Valery Krizhanovsky,1 Monica Yon,1,3 Ross A. Dickins,1 Stephen Hearn,1 Janelle Simon,1,2 Cornelius Miething,1 Herman Yee,4 Lars Zender,1,5 and Scott W. Lowe1,2,
1 Cold Spring Harbor Laboratory, 1 Bungtown Road, Cold Spring Harbor, NY 11724 USA
2 Howard Hughes Medical Institute, Cold Spring Harbor, NY 11724 USA
3 Departamento de Imunologia, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de S?o Paulo and Instituto de Investiga??o em Imunologia, Instituto do Milênio, Brazil
4 Department of Pathology, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA
Cellular senescence acts as a potent mechanism of tumor suppression; however, its functional contribution to noncancer pathologies has not been examined. Here we show that senescent cells accumulate in murine livers treated to produce fibrosis, a precursor pathology to cirrhosis. The senescent cells are derived primarily from activated hepatic stellate cells, which initially proliferate in response to liver damage and produce the extracellular matrix deposited in the fibrotic scar. In mice lacking key senescence regulators, stellate cells continue to proliferate, leading to excessive liver fibrosis. Furthermore, senescent activated stellate cells exhibit gene expression profile consistent with cell-cycle exit, reduced secretion of extracellular matrix components, enhanced secretion of extracellular matrix-degrading enzymes, and enhanced immune surveillance. Accordingly natural killer cells preferentially kill senescent activated stellate cells in vitro and in vivo, thereby facilitating the resolution of fibrosis. Therefore, the senescence program limits the fibrogenic response to acute tissue damage.
