數(shù)年前，美國(guó)麻省理工學(xué)院研究人員邁克爾?亞菲和他的同事曾披露，他們開發(fā)出了一個(gè)由數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的計(jì)算模型。利用該計(jì)算模型他們能同時(shí)研究細(xì)胞內(nèi)多個(gè)信號(hào)通道之間的關(guān)系，這些信號(hào)通道控制著細(xì)胞對(duì)人體發(fā)炎、生長(zhǎng)因子,、DNA損傷和其他情況的反應(yīng)。
研究人員認(rèn)為,，計(jì)算模型能幫助人們了解細(xì)胞如何對(duì)生長(zhǎng)因子和疾病療法（如化療）作出反應(yīng),，并有利于人們針對(duì)不同的病人設(shè)計(jì)出專門的疾病治療方案。
近來(lái),，麻省理工學(xué)院生物學(xué)和生物工程副教授亞菲和他領(lǐng)導(dǎo)的研究小組利用非常規(guī)方法對(duì)細(xì)胞計(jì)算模型進(jìn)行了分析,，揭示出細(xì)胞處理化學(xué)信息的新途徑,，同時(shí)提出了如何最大程度提高疾病治療效果的方法。
在剛出版的《細(xì)胞》（Cell）雜志上,，亞菲撰文介紹說(shuō),，采取新的方式，他們從計(jì)算模型中獲取更多的信息,。研究人員的新方式是讓細(xì)胞模型出現(xiàn)毀滅現(xiàn)象,，并在細(xì)胞模型走向毀滅過(guò)程中觀察其發(fā)生的變化情況。他們稱自己的新方式為“模型斷點(diǎn)分析法”（model break point analysis）,，它是傳統(tǒng)的損壞分析法（failure analysis）在生物學(xué)中的延伸,。通常，工程人員用損壞分析法來(lái)了解什么樣的設(shè)計(jì)改變能夠?qū)е聵蛄簲嗔鸦蛞鎴?bào)廢等,。
亞菲表示,，在傳統(tǒng)工程學(xué)領(lǐng)域，人們常用計(jì)算方法來(lái)推測(cè)什么會(huì)讓飛機(jī)上的支柱失效或電路中的導(dǎo)線斷裂,，以及這些問(wèn)題會(huì)不會(huì)導(dǎo)致飛機(jī)失事或電路癱瘓,。如果結(jié)論是會(huì)發(fā)生這樣的事故，那么隨之而來(lái)的問(wèn)題是在何時(shí)和在何種情況下會(huì)出現(xiàn)失常,。
對(duì)細(xì)胞模型采取類似的分析方法,，人們能夠掌握細(xì)胞信號(hào)通道重要的、鮮為人知的內(nèi)部活動(dòng),。為讓細(xì)胞計(jì)算模型發(fā)生“破裂”,，研究人員給模型逐步輸入不正確的數(shù)據(jù)，直到模型不能繼續(xù)正確地預(yù)測(cè)細(xì)胞的結(jié)局,。結(jié)果他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞模型最終毀滅前,，計(jì)算模型的準(zhǔn)確性保持了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間,。
亞菲介紹說(shuō)，盡管他們使用的建立模型的數(shù)據(jù)逐步變壞,，從生物學(xué)上講就是數(shù)據(jù)越來(lái)越不準(zhǔn)確,，但是模型始終工作正常。不過(guò),，當(dāng)給出的數(shù)據(jù)到達(dá)某個(gè)極限即斷點(diǎn)時(shí),，模型則突然間失去了預(yù)測(cè)細(xì)胞結(jié)局的能力?；仡櫤筒榭茨Ｐ蛷恼９ぷ鞯绞ヮA(yù)測(cè)細(xì)胞結(jié)局能力的整個(gè)過(guò)程,，研究人員意外地發(fā)現(xiàn)許多新的并實(shí)實(shí)在在發(fā)生在活體細(xì)胞內(nèi)的生物學(xué)現(xiàn)象。
一個(gè)重大的,、意想不到的發(fā)現(xiàn)是他們觀察到,，與正常的基因相比,，某特定基因內(nèi)出現(xiàn)過(guò)度活化突變和活化不足突變兩種情況，均能讓細(xì)胞死亡量減少,。該現(xiàn)象表明正常細(xì)胞始終做好了死亡的準(zhǔn)備,，而腫瘤細(xì)胞卻不是這樣。這意味著與一個(gè)特定信號(hào)的絕對(duì)值相比,，細(xì)胞信號(hào)的動(dòng)態(tài)范圍（生物信號(hào)的強(qiáng)弱取值范圍）也許是更重要的決定細(xì)胞作用的因素,。
亞菲表示，計(jì)算模型途徑為人們提供了研究生物學(xué)現(xiàn)象的好機(jī)會(huì),，如果采用實(shí)驗(yàn)室分析的方式,，也許需要上千小時(shí)才能發(fā)現(xiàn)這些生物學(xué)現(xiàn)象。他同時(shí)認(rèn)為：“我們能夠同時(shí)觀察細(xì)胞內(nèi)5個(gè)或8個(gè)信息通道,。這更證明了工程方面的理念確實(shí)能夠用來(lái)解釋生物機(jī)制,。”（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Cell，Vol 135, 343-354,，Kevin A. Janes,，Michael B. Yaffe
Cytokine-Induced Signaling Networks Prioritize Dynamic Range over Signal Strength
Kevin A. Janes,1,2,3,4 H. Christian Reinhardt,1,3 and Michael B. Yaffe1,
1 Koch Institute for Integrative Cancer Research, Center for Cell Decision Processes, Department of Biology, and Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA
2 Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
Summary
Signaling networks respond to diverse stimuli, but how the state of the signaling network is relayed to downstream cellular responses is unclear. We modeled how incremental activation of signaling molecules is transmitted to control apoptosis as a function of signal strength and dynamic range. A linear relationship between signal input and response output, with the dynamic range of signaling molecules uniformly distributed across activation states, most accurately predicted cellular responses. When nonlinearized signals with compressed dynamic range relay network activation to apoptosis, we observe catastrophic, stimulus-specific prediction failures. We develop a general computational technique, “model-breakpoint analysis,” to analyze the mechanism of these failures, identifying new time- and stimulus-specific roles for Akt, ERK, and MK2 kinase activity in apoptosis, which were experimentally verified. Dynamic range is rarely measured in signal-transduction studies, but our experiments using model-breakpoint analysis suggest it may be a greater determinant of cell fate than measured signal strength.
