在活的有機體內(nèi),，通過簡單的指令讓其他細胞類型轉化為那些已經(jīng)損失的細胞,，從而修復受損的組織或器官不是很好嗎？根據(jù)美國科學家日前發(fā)表在《自然》雜志上的一項新的研究結果,，這一切是有可能實現(xiàn)的,。
針對蠑螈、蛙類和魚類的再生研究顯示,，當成熟細胞恢復為前體細胞后便又能夠重現(xiàn)胚胎調節(jié)因子的作用,。從這些發(fā)現(xiàn)中得到了靈感，美國哈佛大學干細胞研究所的Douglas A. Melton和同事研究了在成熟外分泌細胞中誘導發(fā)育調節(jié)因子的表達,，從而在活的有機體內(nèi)將它們重新轉變?yōu)橐葝uβ細胞（分泌胰島素的胰腺細胞）的可能性,。
利用原位雜交，研究人員確定了在成熟β細胞和它們的直接前驅物中表達的9種候選轉錄因子——當它們產(chǎn)生突變時,，會在β細胞中導致發(fā)育缺陷,。他們利用腺病毒載體——同時表達核子綠色熒光蛋白（GFP）——將這些因子植入成熟小鼠的外分泌細胞,，導致GFP陽性胰島素分泌細胞的數(shù)量在被處理的嚙齒動物體內(nèi)的增加。
為了搞清哪些因子是這種程序重調所必需的,，研究人員每次都會從中去掉一個因子,，并同時重復一遍實驗。而這種程序重調的功效隨著因子的逐一去除而不斷增加,，研究人員隨之識別出了3種基因（Ngn3,、Pdx1和Mafa），它們足以將超過20%的被處理的細胞轉化為胰島素分泌細胞,。
接下來,，研究人員在具有遺傳標記成熟外分泌細胞的動物體內(nèi)表達了這3種因子，結果顯示,，只有外分泌細胞被轉化了,。除此之外，還有一些新β細胞在轉化過程中出現(xiàn)了分裂,，但它們并沒有表現(xiàn)出前體細胞的標記,，這意味著，在活的有機體中,，從外分泌細胞向β細胞的轉化對于多能細胞的狀態(tài)并沒有直接的逆轉,。
轉化細胞的大小及超微結構與內(nèi)生β細胞類似，并且被表達的基因對于β細胞的內(nèi)分泌功能而言是必需的,，例如基因編碼血管內(nèi)皮細胞生長因子,，通過促進血管發(fā)生重構從而推動了胰島素向循環(huán)系統(tǒng)的釋放。這一點通過轉化細胞周圍的血管生成得到了證實,。
利用具有化學消融胰島β細胞的糖尿病小鼠,，Melton和同事通過病毒傳遞了轉化因子。經(jīng)過處理的小鼠包含有大量的轉化β細胞,，能夠在活的有機體內(nèi)分泌胰島素,，并且在抑制血糖水平上表現(xiàn)出了長時間的改善。因此成熟胰腺外分泌細胞能夠在活的有機體內(nèi)直接轉化為功能β細胞,，至少在小鼠體內(nèi)是這樣,。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原始出處：
Nature 455, 627-632 (2 October 2008) | doi:10.1038/nature07314
In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to β-cells
Qiao Zhou1, Juliana Brown2, Andrew Kanarek1, Jayaraj Rajagopal1 & Douglas A. Melton1
1 Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Howard Hughes Medical Institute, Harvard Stem Cell Institute, Harvard University, 7 Divinity Avenue, Cambridge, Massachusetts 02138, USA
2 Department of Pathology, Children's Hospital, Boston, Harvard Medical School, Harvard Stem Cell Institute, 300 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115-5724, USA
Abstract
One goal of regenerative medicine is to instructively convert adult cells into other cell types for tissue repair and regeneration. Although isolated examples of adult cell reprogramming are known, there is no general understanding of how to turn one cell type into another in a controlled manner. Here, using a strategy of re-expressing key developmental regulators in vivo, we identify a specific combination of three transcription factors (Ngn3 (also known as Neurog3) Pdx1 and Mafa) that reprograms differentiated pancreatic exocrine cells in adult mice into cells that closely resemble -cells. The induced -cells are indistinguishable from endogenous islet β-cells in size, shape and ultrastructure. They express genes essential for β-cell function and can ameliorate hyperglycaemia by remodelling local vasculature and secreting insulin. This study provides an example of cellular reprogramming using defined factors in an adult organ and suggests a general paradigm for directing cell reprogramming without reversion to a pluripotent stem cell state.
