生物谷Bioon.com 訊 酸敏感離子通道（ASIC）廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)元,，是一類由細(xì)胞外質(zhì)子（即氫離子）激活的陽離子通道（主要通透鈉離子）。
10月7日,，美國《神經(jīng)元》（Neuron）雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所徐天樂研究員和上海藥物研究所蔣華良研究員領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)的研究成果——“A Nonproton Ligand Sensor in the Acid-Sensing Ion Channel”,。這一合作成果是由神經(jīng)所博士后于燁,，研究生李偉廣和藥物所研究生陳志等共同完成。
徐天樂研究組長期致力于ASIC生理學(xué)以及結(jié)構(gòu)與功能研究,，曾經(jīng)揭示ASIC在介導(dǎo)質(zhì)子引起的神經(jīng)損傷以及慢性痛中發(fā)揮重要作用,。近年來，借助新解析的ASIC晶體結(jié)構(gòu),，與藥物所研究人員一起運(yùn)用計(jì)算與功能分析相結(jié)合的方法,，聯(lián)合提出了ASIC質(zhì)子門控動力學(xué)模型（PLoS Biol, 2009）。在最近的研究中,，雙方采用電生理學(xué)和化學(xué)等多學(xué)科交叉的方法,，發(fā)現(xiàn)ASIC不僅可以被質(zhì)子激活，還可以被非質(zhì)子配體激活,。在中性pH條件下,，非天然小分子配體GMQ作用于ASIC特異性的結(jié)構(gòu)域，激活離子通道的開放,，介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng),。傳統(tǒng)認(rèn)為ASIC是神經(jīng)元質(zhì)子感受器，該項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)揭示出ASIC還具有非質(zhì)子感受功能,，大大拓展了人們對ASIC通道生理功能的認(rèn)識,。
作者首先通過電生理方法，對數(shù)百個(gè)小分子化合物進(jìn)行篩選,，發(fā)現(xiàn)GMQ可導(dǎo)致3型酸敏感離子通道（ASIC3）持續(xù)激活,。利用GMQ為分子探針，結(jié)合化學(xué)合成與修飾,，突變體分析和共價(jià)修飾分析,，他們系統(tǒng)研究了GMQ配體的結(jié)構(gòu)－活性關(guān)系以及通道的非質(zhì)子配體結(jié)合域。借助急性分離脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)和ASIC1以及ASIC3基因敲除小鼠模型,，他們進(jìn)一步探討了非質(zhì)子配體激活A(yù)SIC3通道的生理和病理意義,，發(fā)現(xiàn)ASIC3基因缺失小鼠失去對GMQ誘導(dǎo)的疼痛行為的反應(yīng)性。作者還揭示了一種ASIC3通道的天然非質(zhì)子配體,，通過新鑒定的非質(zhì)子配體結(jié)合域激活和調(diào)節(jié)ASIC3通道的開放,。該項(xiàng)研究為深入理解ASIC通道結(jié)構(gòu)和功能,，探討通道的門控機(jī)制以及合理設(shè)計(jì)通道抑制劑或調(diào)節(jié)劑，提供了新思路,?！渡窠?jīng)元》在同期雜志上專門配發(fā)了評論（見下圖），并在其網(wǎng)站上作為亮點(diǎn)披露（Spotlight On）,。
該工作得到了國家自然科學(xué)基金,、科技部973項(xiàng)目、中科院知識創(chuàng)新工程和上海市政府的支持,，以及中國博士后基金,、中科院王寬誠博士后基金和上海生科院博士后基金的資助。（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦英文摘要：
Neuron (2010) 68: 61-72.
A nonproton ligand sensor in the Acid-sensing ion channel.
Y Yu, Z Chen, WG Li, H Cao, EG Feng, F Yu, H Liu, H Jiang, TL Xu
Acid-sensing ion channels (ASICs) have long been considered as extracellular proton (H(+))-gated cation channels, and peripheral ASIC3 channels seem to be a natural sensor of acidic pain. Here, we report the identification of a nonproton sensor on ASIC3. We show first that 2-guanidine-4-methylquinazoline (GMQ) causes persistent ASIC3 channel activation at the normal pH. Using GMQ as a probe and combining mutagenesis and covalent modification analysis, we then uncovered a ligand sensor lined by residues around E423 and E79 of the extracellular "palm" domain of the ASIC3 channel that is crucial for activation by nonproton activators. Furthermore, we show that GMQ activates sensory neurons and causes pain-related behaviors in an ASIC3-dependent manner, indicating the functional significance of ASIC activation by nonproton ligands. Thus, natural ligands beyond protons may activate ASICs under physiological and pathological conditions through the nonproton ligand sensor, serving for channel activation independent of abrupt and marked acidosis.
