近日來自美國貝勒醫(yī)學院的研究人員在新研究中發(fā)現(xiàn)人體的脂肪細胞并非完全相同,，并揭示了活化因子SRC-2和SRC-3影響脂肪形成的作用機制，新研究發(fā)現(xiàn)或?qū)⑼苿涌茖W家們了解2型糖尿病和肥胖癥的病機，并為開發(fā)新的治療策略指明了方向,。研究論文發(fā)表在本月的《細胞生物學雜志》（Journal of Cell Biology）上,。
“人類細胞中脂肪以及關(guān)鍵調(diào)控因子過氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ）的含量存在著非常大的差異,，然而脂肪細胞中的甾體激素受體輔活化因子SRC-2和SRC-3的水平則維持在相對穩(wěn)定的水平,，”論文的第一作者、貝勒醫(yī)學院的博士后研究人員Sean M. Hartig說道：“從前的研究證實PPARγ是身體內(nèi)脂肪細胞生成的重要調(diào)控因子,，而甾體激素受體輔活化因子則可通過控制PPARγ的轉(zhuǎn)錄從而使身體的脂肪蓄積達到最大化,。”
“我們的研究表明細胞中的PPARγ與脂質(zhì)并不總是存在線性聯(lián)系,，”論文的資深作者、貝勒醫(yī)學院集成顯微鏡中心主任,、分子與細胞生物學系副教授Michael Mancini博士說道：“以前科學家們總是將PPARγ與脂質(zhì)直接劃上等號關(guān)系,。當我們利用高通量顯微鏡以及定制軟件對這群細胞進行深入研究時，我們獲得了意外的發(fā)現(xiàn),。”
在新研究中Mancini和Hartig利用了一種高性能的自動化顯微成像技術(shù)在極短的時間內(nèi)獲得了數(shù)千個單細胞的圖片并對這些脂肪細胞的成分進行了定量分析,。
“Sean檢測了每個細胞中的脂質(zhì)含量，”Mancini說：“利用熒光染料和抗體Sean對每個細胞中的脂肪含量和PPARγ表達情況進行了定量分析,。”
“我們意外地發(fā)現(xiàn)某些根本不表達PPARγ的細胞最終不知何故地轉(zhuǎn)變成為了脂肪細胞,，而一些表達高水平PPARγ的細胞則并不顯示脂肪細胞的特征，”Hartig說：
在進一步的研究中研究人員證實SRC-2 和SRC-3在脂肪形成過程中同時發(fā)揮抑制磷酸化PPARγ–S114和調(diào)控細胞內(nèi)PPARγ表達的雙重功能,。當研究人員敲除細胞內(nèi)SRC-2 和SRC-3發(fā)現(xiàn)具有低水平脂質(zhì)和高水平PPARγ的細胞比例顯著增加,。
Hartig認為這一發(fā)現(xiàn)具有重要的意義。目前有一些用于治療2型糖尿病的藥物包括噻唑烷類例如匹格列酮（Actos）和羅格列酮（Avandia）在促使與胰島素敏感度相關(guān)的基因表達水平增高的同時還會導(dǎo)致PPARγ活性增高,。由于PPARγ可刺激脂肪細胞生成,，因而這些藥物會導(dǎo)致人體腹部皮下脂肪與內(nèi)臟脂肪生成，增加心血管病的風險,。
“如果我們能夠找到一種方法促使那些表達PPARγ但卻不累積脂肪的細胞比例增加,，或?qū)⒋偈顾幬锶〉酶玫寞熜В?rdquo;Mancini說：“自動化高性能的顯微鏡使得人們完全能夠監(jiān)控藥物對大量不同類型的細胞群的效應(yīng)。而開發(fā)或鑒定出可靶向SRC和PPARγ互作的化合物無疑將成為2型糖尿病另一種有潛力的治療策略,。”（生物谷Bioon.com）
生物谷推薦原文出處：
Journal of Cell Biology doi: 10.1083/jcb.201004026
Homeostatic levels of SRC-2 and SRC-3 promote early human adipogenesis
Sean M. Hartig1, Bin He1, Weiwen Long1, Benjamin M. Buehrer2, and Michael A. Mancini1
Abstract
The related coactivators SRC-2 and SRC-3 interact with peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ) to coordinate transcriptional circuits to promote adipogenesis. To identify potential coactivator redundancy during human adipogenesis at single cell resolution, we used high content analysis to quantify links between PPARγ, SRC-2, SRC-3, and lipogenesis. Because we detected robust increases and significant cell–cell heterogeneity in PPARγ and lipogenesis, without changes in SRC-2 or SRC-3, we hypothesized that permissive coregulator levels comprise a necessary adipogenic equilibrium. We probed this equilibrium by down-regulating SRC-2 and SRC-3 while simultaneously quantifying PPARγ. Individual or joint knockdown equally inhibits lipid accumulation by preventing lipogenic gene engagement, without affecting PPARγ protein levels. Supporting dominant, pro-adipogenic roles for SRC-2 and SRC-3, SRC-1 knockdown does not affect adipogenesis. SRC-2 and SRC-3 knockdown increases the proportion of cells in a PPARγhi/lipidlo state while increasing phospho-PPARγ–S114, an inhibitor of PPARγ transcriptional activity and adipogenesis. Together, we demonstrate that SRC-2 and SRC-3 concomitantly promote human adipocyte differentiation by attenuating phospho-PPARγ–S114 and modulating PPARγ cellular heterogeneity.
