2010年北卡羅來納大學(xué)(UNC)的研究組發(fā)現(xiàn)了一種新方法,，蛋白質(zhì)Tet1能幫助干細(xì)胞保持其多能性。在最新的兩項(xiàng)研究中,，該研究組宏觀地觀察到蛋白質(zhì)在小鼠基因組中的位置,，揭示了其令人驚奇的雙重功能，并提供了蛋白質(zhì)的首個(gè)基因組內(nèi)的位置及其產(chǎn)物-5-羥甲基胞嘧啶,，被稱為DNA的"第六個(gè)堿基"的基因組,。
主持該項(xiàng)研究的UNC大學(xué)生物化學(xué)家Yi Zhang博士認(rèn)為該發(fā)現(xiàn)是理解細(xì)胞分化及癌癥發(fā)展背后的分子機(jī)制的一大重要步驟，目前已刊登在2011年3月30日的Nature雜志及2011年4月1日的Genes & Development上,。
生物化學(xué)和生物物理學(xué)家Zhang,Kenan教授認(rèn)為,，毫無疑問的是蛋白質(zhì)Tet與癌癥相關(guān)。Zhang,Kenan教授同時(shí)是霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員以及UNC萊恩伯格綜合癌癥中心的成員,。最初,，蛋白質(zhì)Tet在白血病中作為融合蛋白標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn),，這常見于癌癥細(xì)胞中。在癌癥細(xì)胞中,，他們可能發(fā)揮癌蛋白質(zhì)的功能,。
此外，Zhang認(rèn)為Tet可能是干細(xì)胞重組中的一個(gè)重要成員,。在成人體內(nèi)學(xué)習(xí)"重組"細(xì)胞使其像干細(xì)胞那樣發(fā)揮作用,，一直是研究人員的目標(biāo)；了解蛋白質(zhì)Tet如何運(yùn)作能幫助推進(jìn)以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的疾病治療,。
蛋白質(zhì)Tet能幫助干細(xì)胞保持多能性,。Zhang研究組分析了Tet1在整個(gè)小鼠胚胎干細(xì)胞基因組中的存留時(shí)間。他們發(fā)現(xiàn)Tet1采用雙管齊下的辦法維持小鼠胚胎干細(xì)胞的狀態(tài),。一方面,，Tet1可對(duì)分化起重要作用的基因保持"沉默"；另一方面Tet1也可激活多能性基因,。
研究組著重于研究Tet1催化反應(yīng)產(chǎn)物-5羥甲基胞嘧啶,。5羥甲基胞嘧啶是胞嘧啶的修改版-C在四個(gè)主要的DNA堿基：A、T,、G,、C。5羥甲基胞嘧啶和5甲基胞嘧啶分別被稱為是DNA第五,、第六個(gè)堿基,，但是5羥甲基胞嘧啶是最近才被發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家對(duì)此了解很少,。
每個(gè)人都試圖了解5羥甲基胞嘧啶是做什么的,，是中間產(chǎn)物還是一個(gè)最終物？它的生物學(xué)功能是什么,？Zhang研究組繪制了5羥甲基胞嘧啶在整個(gè)基因組的分布,，對(duì)于它在生長(zhǎng)和疾病中的地位提供了新的見解。
這是我們第一次了解到5羥甲基胞嘧啶在胚胎干細(xì)胞中的全貌,。我們發(fā)現(xiàn)在它在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄方面的作用是復(fù)雜的,，不僅僅是激活或抑制基因，這取決于環(huán)境,。
該研究在回答了一些問題的同時(shí)也提出了其他的問題,。該研究?jī)H僅是一個(gè)開始。眾所周知,，Tet1產(chǎn)生了5羥甲基胞嘧啶，然而并不是非此即彼地存在,。研究人員開展的進(jìn)一步研究揭示了兩者的關(guān)系,，以及是否有其他的酶可能發(fā)揮作用,。此外，科學(xué)家有必要了解Tet1和5羥甲基胞嘧啶是如何在動(dòng)物模型中發(fā)揮作用,。(生物谷Bioon.com)
生物谷推薦英文摘要：
Nature (2011) doi:10.1038/nature09934
Dual functions of Tet1 in transcriptional regulation in mouse embryonic stem cells
Hao Wu,Ana C. D’Alessio, Shinsuke Ito, Kai Xia, Zhibin Wang, Kairong Cui, Keji Zhao,Yi Eve Sun & Yi Zhang
Epigenetic modification of the mammalian genome by DNA methylation (5-methylcytosine) has a profound impact on chromatin structure, gene expression and maintenance of cellular identity1. The recent demonstration that members of the Ten-eleven translocation (Tet) family of proteins can convert 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine raised the possibility that Tet proteins are capable of establishing a distinct epigenetic state2, 3. We have recently demonstrated that Tet1 is specifically expressed in murine embryonic stem (ES) cells and is required for ES cell maintenance2. Using chromatin immunoprecipitation coupled with high-throughput DNA sequencing, here we show in mouse ES cells that Tet1 is preferentially bound to CpG-rich sequences at promoters of both transcriptionally active and Polycomb-repressed genes. Despite an increase in levels of DNA methylation at many Tet1-binding sites, Tet1 depletion does not lead to downregulation of all the Tet1 targets. Interestingly, although Tet1-mediated promoter hypomethylation is required for maintaining the expression of a group of transcriptionally active genes, it is also involved in repression of Polycomb-targeted developmental regulators. Tet1 contributes to silencing of this group of genes by facilitating recruitment of PRC2 to CpG-rich gene promoters. Thus, our study not only establishes a role for Tet1 in modulating DNA methylation levels at CpG-rich promoters, but also reveals a dual function of Tet1 in promoting transcription of pluripotency factors as well as participating in the repression of Polycomb-targeted developmental regulators.
