日前,，科學家成功發(fā)現(xiàn)并破解了維生素C能促進體細胞“變身”為誘導多能干細胞的分子障礙，從而為闡明誘導多能干細胞形成機理奠定了基礎(chǔ),。
中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿研究團隊的這一研究成果,，美國當?shù)貢r間11月17日由國際權(quán)威學術(shù)期刊《細胞·干細胞》在線發(fā)表,，并將于12月2日以封面文章形式發(fā)表在期刊上。
誘導干細胞是指在外源因子誘導下,，體細胞在體外“變身”為與胚胎干細胞具有同樣特征的多能干細胞,，在組織器官移植、基因治療中具有重要意義,，在新藥開發(fā)篩選,、新基因發(fā)掘、毒性評估等領(lǐng)域也有望產(chǎn)生重要影響,。盡管誘導多能干細胞應用前景廣泛,，但其誘導機理不明、誘導效率低下等問題長期困擾著科學家們,。
2009年,，裴端卿等人研究發(fā)現(xiàn)，維生素C可以大大提高體細胞轉(zhuǎn)化為誘導多能干細胞的效率,。兩年多來,，該團隊進行了大量基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)了制約體細胞“變身”的一種分子障礙,，維生素C是通過一種特殊酶降低這種分子障礙的影響從而提高“變身”效率。
經(jīng)過大量篩選，科學家從數(shù)十種酶中找到了一種能顯著提高細胞重編程效率的酶——組蛋白去甲基化酶,。維生素C和這種酶都能加速成體細胞生長,，具有協(xié)同作用。
實驗結(jié)果顯示,，未處理的體細胞——成纖維細胞在體外傳代到第6代時幾乎老化得不能再“變身”為多能干細胞,。但轉(zhuǎn)導這種酶并在培養(yǎng)基中添加維生素C，成纖維細胞在體外傳代到第6代甚至第12代時還沒有表現(xiàn)出衰老的表型,，能保持與原細胞一樣的“變身”潛能,，維持重編程效率。
美國斯坦福大學干細胞生物學家馬呂斯-魏理格博士認為：“這一研究結(jié)果闡明了這個蛋白質(zhì)與維生素C協(xié)同作用,，能夠打開完成重編程所必需的‘沉睡基因’從而推動重編程,，是人們試圖從分子水平上理解細胞重編程機理的一個里程碑式的發(fā)現(xiàn)，對于細胞和再生醫(yī)學研究具有廣泛和深遠的意義,。”
“這項研究是個漂亮的范例,，體現(xiàn)在如何通過研究重編程的機理來揭示細胞命運調(diào)控的奧秘。”美國加利福尼亞大學洛杉磯分校著名干細胞學者凱莎琳-普拉施博士說,。
下一步,，科學家將進一步開展相關(guān)研究，以進一步揭示誘導多能干細胞“變身”機制,。(生物谷 Bioon.com)
doi:10.1016/j.stem.2011.10.005
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PMID:
The Histone Demethylases Jhdm1a/1b Enhance Somatic Cell Reprogramming in a Vitamin-C-Dependent Manner
Tao Wang, Keshi Chen, Xiaoming Zeng, Jianguo Yang, Yun Wu, Xi Shi, Baoming Qin, Lingwen Zeng, Miguel Angel Esteban, Guangjin Pan, Duanqing Pei
Reprogramming of somatic cells into induced pluripotent stem cells (iPSCs) resets the epigenome to an embryonic-like state. Vitamin C enhances the reprogramming process, but the underlying mechanisms are unclear. Here we show that the histone demethylases Jhdm1a/1b are key effectors of somatic cell reprogramming downstream of vitamin C. We first observed that vitamin C induces H3K36me2/3 demethylation in mouse embryonic fibroblasts in culture and during reprogramming. We then identified Jhdm1a/1b, two known vitamin-C-dependent H3K36 demethylases, as potent regulators of reprogramming through gain- and loss-of-function approaches. Furthermore, we found that Jhdm1b accelerates cell cycle progression and suppresses cell senescence during reprogramming by repressing the Ink4/Arf locus. Jhdm1b also cooperates with Oct4 to activate the microRNA cluster 302/367, an integral component of the pluripotency machinery. Our results therefore reveal a role for H3K36me2/3 in cell fate determination and establish a link between histone demethylases and vitamin-C-induced reprogramming.
