干細(xì)胞尤其是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞研究是近年來生物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一,。中國(guó)科學(xué)家曾發(fā)現(xiàn)維生素C能提高體細(xì)胞“變身”誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的效率。最近，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿研究團(tuán)隊(duì)成功發(fā)現(xiàn)并破解了維生素C能促進(jìn)體細(xì)胞“變身”為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的分子障礙,，從而為闡明誘導(dǎo)多能干細(xì)胞形成機(jī)理奠定了基礎(chǔ),。這一研究成果于美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月17日由國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞—干細(xì)胞》(Cell Stem Cell）在線發(fā)表,，并將于12月2日以封面文章形式發(fā)表在期刊上,。
誘導(dǎo)干細(xì)胞是指在外源因子誘導(dǎo)下，體細(xì)胞在體外“變身”為與胚胎干細(xì)胞具有同樣特征的多能干細(xì)胞,，在組織器官移植,、基因治療中具有重要意義,，在新藥開發(fā)篩選、新基因發(fā)掘,、毒性評(píng)估等領(lǐng)域也有望產(chǎn)生重要影響,。盡管誘導(dǎo)多能干細(xì)胞應(yīng)用前景廣泛，但其誘導(dǎo)機(jī)理不明,、誘導(dǎo)效率低下等問題長(zhǎng)期困擾著科學(xué)家們,。
2009年，裴端卿等人研究發(fā)現(xiàn),，維生素C可以大大提高體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的效率,。為探索這一現(xiàn)象背后的機(jī)理，兩年多來,，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大量基礎(chǔ)研究,，發(fā)現(xiàn)了制約體細(xì)胞“變身”的一種分子障礙，維生素C是通過一種特殊酶降低這種分子障礙的影響從而提高“變身”效率,。
經(jīng)過大量篩選,，科學(xué)家從數(shù)十種酶中找到了一種能顯著提高細(xì)胞重編程效率的酶組蛋白去甲基化酶。維生素C和這種酶都能加速成體細(xì)胞生長(zhǎng),，具有協(xié)同作用,。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,，未處理的體細(xì)胞成纖維細(xì)胞在體外傳代到第6代時(shí)幾乎老化得不能再“變身”為多能干細(xì)胞,。但轉(zhuǎn)導(dǎo)這種酶并在培養(yǎng)基中添加維生素C，成纖維細(xì)胞在體外傳代到第6代甚至第12代時(shí)還沒有表現(xiàn)出衰老的表型,，能保持與原細(xì)胞一樣的“變身”潛能,，維持重編程效率。
美國(guó)斯坦福大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)家馬呂斯·魏理格博士認(rèn)為：“這一研究結(jié)果闡明了這個(gè)蛋白質(zhì)與維生素C協(xié)同作用,，能夠打開完成重編程所必需的‘沉睡基因’從而推動(dòng)重編程,，是人們?cè)噲D從分子水平上理解細(xì)胞重編程機(jī)理的一個(gè)里程碑式的發(fā)現(xiàn)，對(duì)于細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)研究具有廣泛和深遠(yuǎn)的意義,。”
“這項(xiàng)研究是個(gè)漂亮的范例,，體現(xiàn)在如何通過研究重編程的機(jī)理來揭示細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的奧秘。”美國(guó)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校著名干細(xì)胞學(xué)者凱莎琳·普拉施博士說,。
下一步,，科學(xué)家將進(jìn)一步開展相關(guān)研究，以進(jìn)一步揭示誘導(dǎo)多能干細(xì)胞“變身”機(jī)制,。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1016/j.stem.2011.10.005
PMC:
PMID:
The Histone Demethylases Jhdm1a/1b Enhance Somatic Cell Reprogramming in a Vitamin-C-Dependent Manner
Tao Wang, Keshi Chen, Xiaoming Zeng, Jianguo Yang, Yun Wu, Xi Shi, Baoming Qin, Lingwen Zeng, Miguel Angel Esteban, Guangjin Pan, Duanqing Pei
Reprogramming of somatic cells into induced pluripotent stem cells (iPSCs) resets the epigenome to an embryonic-like state. Vitamin C enhances the reprogramming process, but the underlying mechanisms are unclear. Here we show that the histone demethylases Jhdm1a/1b are key effectors of somatic cell reprogramming downstream of vitamin C. We first observed that vitamin C induces H3K36me2/3 demethylation in mouse embryonic fibroblasts in culture and during reprogramming. We then identified Jhdm1a/1b, two known vitamin-C-dependent H3K36 demethylases, as potent regulators of reprogramming through gain- and loss-of-function approaches. Furthermore, we found that Jhdm1b accelerates cell cycle progression and suppresses cell senescence during reprogramming by repressing the Ink4/Arf locus. Jhdm1b also cooperates with Oct4 to activate the microRNA cluster 302/367, an integral component of the pluripotency machinery. Our results therefore reveal a role for H3K36me2/3 in cell fate determination and establish a link between histone demethylases and vitamin-C-induced reprogramming.
