在國際干細(xì)胞研究組織(International Stem Cell Initiative, ISCI)倡導(dǎo)下,，英國、新加坡,、伊朗,、美國、以色列,、瑞士,、瑞典、韓國,、澳大利亞,、捷克、巴西,、中國,、印度、日本,、俄羅斯,、比利時(shí)、加拿大,、荷蘭和芬蘭科學(xué)家們攜手合作,，開展一項(xiàng)篩選125種人胚胎干細(xì)胞(hESC)系基因組的全球性研究，結(jié)果表明這些細(xì)胞在培養(yǎng)一段時(shí)間之后會(huì)出現(xiàn)許多一致性的遺傳差異,。比如,，大約20%的人胚胎干細(xì)胞系第20條染色體上基因BCL2L1---編碼一種抑制細(xì)胞死亡的蛋白---發(fā)生擴(kuò)增。
幾年之前，一組科學(xué)家們因?yàn)閾?dān)心培養(yǎng)的人胚胎干細(xì)胞存在遺傳變化從而可能給細(xì)胞替代治療帶來難題,，決定發(fā)動(dòng)這個(gè)由國際干細(xì)胞研究組織管理的全球性研究項(xiàng)目,。英國謝菲爾德大學(xué)教授彼得-安德魯斯(Peter Andrews)是該項(xiàng)目組織者，他解釋道,，一些獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室先后報(bào)道了人胚胎干細(xì)胞基因組發(fā)生變化,。“激發(fā)我們興趣的就是這些變化不是隨機(jī)的”，意味著當(dāng)人胚胎干細(xì)胞在培養(yǎng)條件下特定基因可能遭受選擇性壓力,。他說,，科學(xué)家們一直是以一種鼓勵(lì)持續(xù)性自我更新的方式培養(yǎng)人胚胎干細(xì)胞，因此如果這些細(xì)胞獲得改善細(xì)胞復(fù)制和分裂的突變,，那么它們將被選擇而存活下來,。
為了鑒定這樣的候選基因，同時(shí)基于個(gè)人研究力量薄弱,，安德魯斯和他的同事們借助國際干細(xì)胞研究組織開展一項(xiàng)全球性合作研究以便盡可能地比較足夠多的人胚胎干細(xì)胞系的基因組,。最終，科學(xué)家們總共分析了來自19個(gè)不同國家38個(gè)實(shí)驗(yàn)室的125種獨(dú)立的人胚胎干細(xì)胞系基因組,，也鑒定出許多發(fā)生同樣擴(kuò)增和刪除的DNA序列區(qū)域,，但是只有一個(gè)區(qū)域---第20條染色體長臂上的DNA序列擴(kuò)增---足夠多的頻率出現(xiàn)，同時(shí)足夠小以便鑒定單個(gè)候選基因,，他們發(fā)現(xiàn)該區(qū)域?yàn)榛駼CL2L1,。
基因BCL2L1能抑制細(xì)胞死亡，所以BCL2L1基因區(qū)域發(fā)生擴(kuò)增的細(xì)胞系,，就像通過人工過表達(dá)BCL2L1的細(xì)胞那樣,，在培養(yǎng)時(shí)擁有生長優(yōu)勢，這就提示人胚胎干細(xì)胞在培養(yǎng)時(shí)遭受選擇性壓力,。
人胚胎干細(xì)胞的這種遺傳變化可能導(dǎo)致將它們用于病人治療的計(jì)劃完全泡湯,。但是，安德魯斯堅(jiān)持認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)不是一場災(zāi)難,。一方面而言,，BCL2L1擴(kuò)增，如同其他變化一樣,，在經(jīng)過長時(shí)間培養(yǎng)的人胚胎干細(xì)胞中更加常見，這就意味著較年輕的培養(yǎng)細(xì)胞可能含有較少的遺傳差異,。再者,，科學(xué)們分析的大多數(shù)細(xì)胞系至少核型上仍然保持正常，也就是說,，它們并沒有發(fā)生很大變化,。
安德魯斯說，“從安全和應(yīng)用角度看，我們能夠培養(yǎng)細(xì)胞,，我們能夠期待它們保持遺傳上正常,，但是我們不得不監(jiān)控它們”，“因?yàn)槿绻藗兣囵B(yǎng)細(xì)胞足夠長時(shí)間,，它們就有可能獲得遺傳變化,，而且這些變化將不是隨機(jī)性的”。比如,，一旦人胚胎細(xì)胞系BCL2L1區(qū)域發(fā)生擴(kuò)增,，這可能就意味著是時(shí)候?qū)⑺鼈內(nèi)拥袅恕Ｋf,，“這種現(xiàn)象確實(shí)將會(huì)發(fā)生,，但是仍然可控”。
加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院教授路易絲-勞倫特(Louise Laurent),，雖然未參與該項(xiàng)研究,，但是她的觀點(diǎn)同樣溫和。她說,，“鑒于人們需要警惕地開展?jié)撛谛缘母杉?xì)胞治療,，這類研究是非常有價(jià)值的，但是同樣警惕的是人們對這些異常的基因位點(diǎn)的直接功能性作用尚未開展任何研究,。因此在我們能夠明確地說這些異常位點(diǎn)是不是壞兆頭之前,，人們?nèi)匀灰_展更多的研究”。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nbt.2051
PMC:
PMID:
Screening ethnically diverse human embryonic stem cells identifies a chromosome 20 minimal amplicon conferring growth advantage
The International Stem Cell Initiative
The International Stem Cell Initiative analyzed 125 human embryonic stem (ES) cell lines and 11 induced pluripotent stem (iPS) cell lines, from 38 laboratories worldwide, for genetic changes occurring during culture. Most lines were analyzed at an early and late passage. Single-nucleotide polymorphism (SNP) analysis revealed that they included representatives of most major ethnic groups. Most lines remained karyotypically normal, but there was a progressive tendency to acquire changes on prolonged culture, commonly affecting chromosomes 1, 12, 17 and 20. DNA methylation patterns changed haphazardly with no link to time in culture. Structural variants, determined from the SNP arrays, also appeared sporadically. No common variants related to culture were observed on chromosomes 1, 12 and 17, but a minimal amplicon in chromosome 20q11.21, including three genes expressed in human ES cells, ID1, BCL2L1 and HM13, occurred in >20% of the lines. Of these genes, BCL2L1 is a strong candidate for driving culture adaptation of ES cells.
