正常造血干細胞和Dnmt3a發(fā)生突變的造血干細胞分化
在骨髓中，造血干細胞變成眾多類型血細胞中的一種,，或者它們能夠自我更新從而維持造血干細胞池(pool),。美國貝勒醫(yī)學院(Baylor College of Medicine)干細胞和再生醫(yī)學中心相關科研人員領導的一個研究小組發(fā)現(xiàn)一種稱作Dnmt3a(DNA methyltransferase 3a, 即DNA甲基轉移酶3a)的基因丟失或發(fā)生突變導致干細胞大量存在和血細胞缺乏。2011年12月4日,，該研究成果在線發(fā)表在《自然-遺傳學》期刊上,。該中心主任Margaret Goodell是一名兒科血液學與腫瘤學教授，他說,，這一發(fā)現(xiàn)可能對一些患有急性髓細胞樣白血病(acute myeloid leukemia)的人們而言帶來啟示,。根據(jù)2010年12月16日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學期刊》(New England Journal of Medicine)雜志上的一篇文章《急性髓細胞樣白血病發(fā)生DNMT3A基因突變》(DNMT3A Mutations in Acute Myeloid Leukemia)，很多患有這種疾病的病人在該基因上發(fā)生突變,。
貝勒醫(yī)學院細胞和基因治療中心,、得克薩斯兒童醫(yī)院和衛(wèi)理公會醫(yī)院講師Grant Challen博士說，“含有大量干細胞的小鼠機體功能似乎運轉正常,，它們沒有患上白血病”,。然而，他和Goodell猜測可能需要發(fā)生第二個事件才能導致癌變,。他們說,，小鼠可能不能存活足夠長的時間而不會經(jīng)歷第二個事件?；加羞@種疾病的大多數(shù)人都在60歲以上,。
當一個干細胞收到告訴它進行分化的信號時，它需要某些基因以便停留在干細胞狀態(tài),。在它能夠分化之前,，Dnmt3a必須對這些基因進行甲基化，即將一個甲基基團添加到基因上阻止基因轉錄為RNA,，也就阻止相應蛋白表達,，通過這種方式讓基因失活。如果細胞缺乏功能性的Dnmt3a,，它將很難戰(zhàn)勝這些障礙進行分化,。
Goodell說,，該基因可能也涉及骨髓異常增殖綜合癥(myelodysplastic syndrome)，該疾病的特征在于骨髓中存在大量的干細胞樣細胞,?；加羞@種疾病的病人因紅細胞缺乏而有貧血癥,，同時也他們的免疫系統(tǒng)也存在缺陷,。10%的患這種病的病人在Dnmt3a基因上也存在突變。
這種在小鼠實驗上獲得的基本科學發(fā)現(xiàn)可能解釋急性髓細胞樣白血病和骨髓異常增殖綜合癥上發(fā)生的一些情況,，也可能為未來治療提供一個靶標,。(生物谷：towersimper編譯)
doi:10.1038/ng.1009
PMC:
PMID:
Dnmt3a is essential for hematopoietic stem cell differentiation
Grant A Challen, Deqiang Sun, Mira Jeong, Min Luo, Jaroslav Jelinek, Jonathan S Berg, Christoph Bock, Aparna Vasanthakumar, Hongcang Gu, Yuanxin Xi, Shoudan Liang, Yue Lu, Gretchen J Darlington, Alexander Meissner, Jean-Pierre J Issa, Lucy A Godley, Wei Li & Margaret A Goodell
Loss of the de novo DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b in embryonic stem cells obstructs differentiation; however, the role of these enzymes in somatic stem cells is largely unknown. Using conditional ablation, we show that Dnmt3a loss progressively impairs hematopoietic stem cell (HSC) differentiation over serial transplantation, while simultaneously expanding HSC numbers in the bone marrow. Dnmt3a-null HSCs show both increased and decreased methylation at distinct loci, including substantial CpG island hypermethylation. Dnmt3a-null HSCs upregulate HSC multipotency genes and downregulate differentiation factors, and their progeny exhibit global hypomethylation and incomplete repression of HSC-specific genes. These data establish Dnmt3a as a critical participant in the epigenetic silencing of HSC regulatory genes, thereby enabling efficient differentiation
